Темозоломид инструкция по применению отзывы пациентов

Опыт применения капсул в клинических исследованиях

У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщаюсь о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто — при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (Таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести.

В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системно-органным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

В Таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.

* Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.

Лабораторные показатели

Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.

В Таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения препарата Темозоломид

Результаты лабораторных исследований

Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28-м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдаюсь. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <0,5х10⁹/л), (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (<20х10⁹/л), (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.

Пациенты детского возраста

Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.

Постмаркетинговый опыт применения

Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время постмаркетингового применения:

¹ Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований
² Включая случаи с летальным исходом.

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004068

Торговое наименование препарата

Темозоломид

Международное непатентованное наименование

Темозоломид

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула содержит:

Дозировка 20 мг

Действующее вещество: темозоломид 20 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза 182,2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 11,0 мг, стеариновая кислота 4,4 мг, винная кислота 2,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,2 мг, твердая желатиновая капсула [титана диоксид (Е171), желатин, краситель железа оксид желтый (Е172), индигокармин (Е132)].

Дозировка 100 мг

Действующее вещество: темозоломид 100 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза 175,7 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 15,0 мг, стеариновая кислота 6,0 мг, винная кислота 3,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,3 мг, твердая желатиновая капсула [титана диоксид (Е171), желатин, краситель пунцовый [Понсо 4R] (Е124), краситель железа оксид красный (Е172)].

Дозировка 140 мг

Действующее вещество: темозоломид 140 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза 246,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 21,0 мг, стеариновая кислота 8,4 мг, винная кислота 4,2 мг, кремния диоксид коллоидный 0,4 мг, твердая желатиновая капсула [титана диоксид (Е171), желатин, индигокармин (Е132)].

Дозировка 180 мг

Действующее вещество: темозоломид 180 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза 316,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 27,0 мг, стеариновая кислота 10,8 мг, винная кислота 5,4 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг, твердая желатиновая капсула [титана диоксид (Е171), желатин, краситель железа оксид желтый (Е172)].

Дозировка 250 мг

Действующее вещество: темозоломид 250 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза 154,3 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 22,5 мг, стеариновая кислота 13,5 мг, винная кислота 9,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,7 мг, твердая желатиновая капсула [титана диоксид (Е171), желатин, краситель солнечный закат желтый (Е110)].

Описание

Дозировка 20 мг. Твердые желатиновые капсулы №2 с корпусом белого цвета и крышечкой зеленого цвета.

Дозировка 100 мг. Твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом белого цвета и крышечкой красного цвета.

Дозировка 140 мг. Твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом белого цвета и крышечкой голубого цвета.

Дозировка 180 мг. Твердые желатиновые капсулы №0 с корпусом белого цвета и крышечкой желтого цвета.

Дозировка 250 мг. Твердые желатиновые капсулы №0 с корпусом белого цвета и крышечкой оранжевого цвета.

Содержимое капсул — порошок от белого до светло-розового или светло-коричневого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — алкилирующее соединение

Код АТХ

L01AX03

Фармакодинамика:

Темозоломид — это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. После попадания в кровоток при физиологических значениях pH он быстро биотрансформируется до активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика:

Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее — через 20 минут) после приема препарата внутрь.

Период полувыведения (Т_1/2) из плазмы крови составляет примерно 1,8 ч. Клиренс, объем распределения в плазме и Т_1/2 не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (12-16%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче, остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.

Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение С_mах на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9%.

Клиренс препарата в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один курс лечения.

Показания:

— Впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;

— злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;

— распространенная метастазирующая злокачественная меланома — в качестве терапевтического средства первого ряда.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК);

— выраженная миелосупрессия;

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью:

— Пожилой возраст (старше 70 лет);

— нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести;

— непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Беременность и лактация:

Препарат Темозоломид противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом Темозоломид.

Информации о выведении темозоломида с грудным молоком нет, поэтому в период лактации следует прекратить кормление грудью или отменить препарат Темозоломид.

Способ применения и дозы:

Препарат Темозоломид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темозоломид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии.

Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата Темозоломид возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), количество тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л), общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид во время комбинированной фазы лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы ши отмене препарата Темозоломид при комбинированном лечении с лучевой терапией

* Применение препарата Темозоломид можно возобновить при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), количество тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л), СТС не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: препарат Темозоломид назначается в дозе 150мг/м в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темозоломид может быть увеличена до 200 мг/м² в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), а количество тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л). Если в цикле 2 доза препарата Темозоломид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темозоломид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темозоломид) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темозоломид следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозирования препарата Темозоломид при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид при адъювантной терапии

* Препарат Темозоломид следует отменить, если требуется снижение дозы до < 100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат Темозоломид назначается в дозе 200 мг/м² один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 x 10⁹/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л).

Особые группы пациентов

Дети

Препарат Темозоломид у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования темозоломида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и с любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата Темозоломид у данных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста

На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа, у пациентов 19-78 лет клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темозоломид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать применение препарата Темозоломид можно только при абсолютном количестве нейтрофилов ≥ 1500/мкл (≥ 1,5 х 10⁹/л) и тромбоцитов ≥ 100000/мкл (≥ 100 х 10⁹/л). Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня, далее — еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл (100 х 10⁹/л). При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1,0 х 10⁹/л или тромбоцитов ниже 50 х 10⁹/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания применение препарата Темозоломид следует прекратить.

Побочные эффекты:

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ):

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)

Ниже указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена).

Таблица 4.

Лабораторные показатели: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению — в 14% случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме темозоломида.

Со стороны системы кроветворения:

очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения;

часто — панцитопения, лейкопения, анемия.

При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно — при глиоме и у 20% и 22% соответственно — при меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена темозоломида при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто — тошнота, рвота, запор, анорексия;

часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса.

Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4%.

Со стороны нервной системы:

очень часто — головная боль;

часто — сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и кожных придатков:

часто — сыпь, зуд, алопеция, петехии;

очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия.

Прочие:

очень часто — повышенная утомляемость;

часто — снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание;

редко — оппортунистические инфекции, включая панцитопению;

очень редко — ангионевротический отек.

Данные пострегистрационных исследований

В ходе пострегистрационных исследований очень редко встречались мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию.

Сообщались случаи гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечались нарушения функции печени, включая случаи с летальным исходом.

Редко сообщались случаи оппортунистической инфекции, включая пневмонию, вызваннуюPneumocystis carinii, и случаи первичной и реактивированной инфекции цитомегаловируса. Были описаны случаи реактивации вируса гепатита В, включая некоторые случаи с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

Очень редко сообщалось о случаях развития интерстициального пневмонита/пневмонита и фиброза легких.

Также очень редко наблюдали миелодисплатический синдром, вторичные злокачественные процессы, включая миелолейкоз.

Сообщалось о случаях длительной панцитопении, результатом которой могла быть апластическая анемия, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу.

Также отмечались случаи несахарного диабета.

Передозировка:

Симптомы. При применении препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) лимитирующими дозу токсическими эффектами были изменения в крови, которые отмечались при приеме любой дозы, но более выражено — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.

Лечение. Антидот к препарату Темозоломид не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Прием темозоломида одновременно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Одновременное применение темозоломида с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Одновременное применение темозоломида с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на изучение влияния темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы крови, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида одновременно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Дети. Взаимодействие изучалось только у взрослых.

Особые указания:

Печеночная и почечная недостаточность

Показатели фармакокинетики темозоломида у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы.

Данных о применении препарата Темозоломид у пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс III по классификации Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных по изучению фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что пациентам даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темозоломид таким пациентам следует проявлять осторожность.

Также сообщалось о развитии гепатита вследствие реактивации вирусного гепатита В, которое в некоторых случаях приводило к летальному исходу. До начала лечения пациенты должны проходить скрининговое обследование на наличие инфекции вирусного гепатита В. Пациенты с признаками предшествующей инфекции вирусного гепатита В должны наблюдаться для выявления клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации вирусного гепатита В во время лечения и в течение нескольких месяцев после лечения препаратом Темозоломид. Терапия должна быть прекращена у пациентов с признаками активной инфекции вирусного гепатита В.

Противорвотная терапия

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне применения препарата Темозоломид возникает тошнота или рвота, при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темозоломид. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темозоломид, повторять прием препарата в тот же день не следует.

Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками применения препарата Темозоломид, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темозоломид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Пожилые пациенты

У пожилых людей (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у пациентов более молодого возраста. Таким пациентам препарат Темозоломид следует назначать с осторожностью.

Дети

Темозоломид не изучался у детей в возрасте до 3 лет с мультиформной глиобластомой и у детей в возрасте до 18 лет со злокачественной меланомой. Опыт применения темозоломида у детей старше 3 лет с глиомой ограничен.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время применения препарата Темозоломид и как минимум в течение 6 месяцев после окончания применения препарата должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темозоломид пациентам мужского пола перед началом лечения, в случае необходимости, рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Специальная информация о некоторых компонентах препарата

Темозоломид содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, включая непереносимость галактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, должны соблюдать осторожность при применении препарата Темозоломид.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Некоторые побочные эффекты препарата Темозоломид, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления автотранспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг и 250 мг.

Упаковка:

По 5 или 20 капсул во флакон стеклянный коричневого стекла, укупоренный крышкой.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Исследовательский Институт Химического Разнообразия» (АО «ИИХР»), Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «НьюВак»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

Темозоломид, диоксид кремния коллоидный, винная кислота, карбоксиметилкрахмал натрия, безводная лактоза, стеариновая кислота, титана диоксид, желатин, изопропанол, пропиленгликоль, индигокармин, оксид желтый.

Форма выпуска

Капсулы желатиновые темно-голубого цвета 5, 20, 100, 140, 250 мг в пластиковых флаконах в картонной упаковке № 5, 20.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, иммунодепрессивное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Средство с имидазотетразиновой структурой с противоопухолевым эффектом, обусловленное алкилирующим действием. Попадая в системный кровотоке быстро превращается в активное соединение МТИК (монометилтриазеноимидазолкарбоксамид), цитотоксичность которого обусловлена алкилированием гуанина в различном положении. Предположительно такие цитотоксические повреждения, запускают механизм восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Препарат быстро всасывается из ЖКТ. Cmax в крови достигается через один час после приема дозы. Прием препарата совместно с пищей снижает величину максимальной концентрации. Проникает через ГЭБ. Связь с белками плазмы на уровне 10-20%. Выводится из организма с мочой. Период полувыведения 2 часа.

Показания к применению

• В терапии злокачественных глиом при рецидивах или прогрессировании заболевания после курса стандартной терапии;
• Лечение распространенной злокачественной меланомы с наличием метастазов (в качестве препарата первого ряда).

Противопоказания

Высокая чувствительность к препарату, миелосупрессия, период беременности и лактации. Принимать с осторожностью пациентам после 70 лет и наличии нарушений функции почек и печени, пациентам, чья профессиональная деятельность требует высокой концентрации внимания.

Побочные действия

Головокружение, утомляемость, сонливость, головная боль, парестезии, тошнота, запор, анорексия, рвота, диарея, боли в области живота, нарушение вкуса, диспепсия, кожный зуд, высыпания, алопеция, одышка, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, астения, озноб, снижение веса тела, лихорадка, недомогание.

Темозоломид, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Принимать, натощак, проглатывать капсулы целиком за один час до приема пищи, запивая водой.

Начальная доза для взрослых — 200 мг/м2 один раз в сутки на протяжении 5 дней подряд в течении 28-дневного терапевтического цикла. Пациентам, проходившим курс химиотерапии ранее, начальную дозу уменьшают до 150 мг/м2 с последующим повышением дозировки во втором цикле до 200 мг/м2. Продолжительность курса индивидуальна.

Передозировка

Симптомы передозировки — нейтропения, при приеме препарата в разовых дозах более 1000/м2 мг возможно развитие тромбоцитопении.

Взаимодействие

Одновременное применение препарата с Вальпроевой кислотой способствует снижению клиренса Темозоломида. При совместном приеме Темозоломида с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, возрастает риск развития миелосупрессии.

Условия продажи

Рецептурный отпуск.

Условия хранения

При температуре до 25°C.

Срок годности

3 года.

Аналоги Темозоломида

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Тезалом, Темодал, Темозоломид-Тева, Темомид, Темозоломид-ТЛ, Темцитал, Темозоломид-Рус.

Отзывы о Темозоломиде

Темозоломид/темодал в терапии пациентов с анапластической астроцитомой достаточно эффективен. Препарат также используется в период лучевой терапии и после нее, при лечении впервые диагностированной мультиформной глиобластомы. В настоящее время для пациентов с глиобластомой сочетание радиотерапии и Темозоломида является терапией первой линии.

Побочные эффекты препарата относительно легкие, поскольку его кумулятивная токсичность относительно невелика. Однако, применение препарата оправдано лишь при наличии выявленных факторов прогноза эффективности препарата, наиболее доказанным среди которых является степень метилирования MGMT.

Назначение Темозоломида при опухолях «вслепую», при отсутствии исследований на наличие маркеров эффективности, а также, опухолей, неподтвержденных морфологически ни с клинических, ни с экономических сторон не оправдано.

Цена Темозоломида, где купить

Цена капсул Темозоломид 100 мг №5 варьирует в пределах 10290 —19820 рублей за упаковку; Темозоломид 250 мг №5 — от 26460 до 57520 рублей. Купить Темозоломид в большинстве аптек Москвы и других городов можно по предварительному заказу.

Препарат
Темозоломид принимают внутрь, натощак, не менее, чем за один час до приема
пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально
возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует
проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет)

Первичное лечение
проводят в комбинации с лучевой терапией.
Темозоломид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42
дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной
дозе 60 Гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии.

Снижение
дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости
от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего
42‑дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но
только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество
нейтрофилов —
не ниже 1500/мкл (1,5 × 10⁹/л), количество
тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100 × 10⁹/л),
критерий токсичности (CTC) —
не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время
лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества
клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид во время
комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата
Темозоломид при комбинированном лечении с лучевой терапией

* Возобновление
приема препарата Темозоломид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже
условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл
(1,5 × 10⁹/л), количество тромбоцитов — не ниже
100000/мкл (100 × 10⁹/л), критерий токсичности (CTC) не
выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия
назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и
проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1:
препарат Темозоломид назначается в дозе 150 мг/м в течение 5 дней с
последующим 23‑дневным перерывом в лечении.

Цикл 2:
доза препарата Темозоломид может быть увеличена до 200 мг/м в день при
условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической
токсичности (в соответствии
со шкалой токсичности CTC)
не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при
этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл
(1,5 × 10⁹/л), а количество тромбоцитов — не ниже
100000/мкл (100 × 10⁹/л). Если в цикле 2 доза
препарата Темозоломид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в
следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой
же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии
токсичности).

В
каждом цикле прием препарата Темозоломид осуществляют в течение 5 дней подряд с
последующим 23‑дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в
адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22‑й день
лечения (21‑й день после приема первой дозы препарата Темозоломид)
необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену
или снижение дозы препарата Темозоломид следует проводить, руководствуясь
таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозирования препарата Темозоломид при
адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата
Темозоломид при адъювантной терапии

* Препарат
Темозоломид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м²,
а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением
алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в
форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение
взрослых и детей старше 3‑х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная
меланома (лечение взрослых)

Пациентам,
ранее не получавшим химиотерапию, препарат Темозоломид назначается в дозе
200 мг/м² один раз в день на протяжении 5 дней подряд с
последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая
продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).

Для
пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет
150 мг/м² один раз в день; во втором цикле доза может быть
повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что
в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже
1500/мкл (1,5 × 10⁹/л), а количество тромбоцитов не
ниже 100000/мкл (<100 × 10⁹/л).

Особые группы пациентов

Дети

Препарат
Темозоломид у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей
или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей
данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у
детей младше 3 лет отсутствуют.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Фармакокинетические
данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с
данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени
тяжести. Данные по режиму дозирования препарата Темозоломид у пациентов с
печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C)
и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики,
маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной
недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности.
Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп
пациентов.

Пациенты пожилого возраста

На
основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов
19–78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов
пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и
тромбоцитопении.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темозоломид при
лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы, или
злокачественной меланомы

У
пациентов, принимающих препарат Темозоломид, может развиться миелосупрессия,
включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии,
которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие
апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов,
таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/ триметоприм, поэтому при
одновременном применении препарата Темозоломид и данных препаратов сложно
установить причину развития апластической анемии.

Начинать
лечение препаратом Темозоломид можно только при абсолютном количестве
нейтрофилов ≥1500/мкл (≥1,5 × 10⁹/л), и
тромбоцитов ≥100000/мкл (≥100 × 10⁹/л).
Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22‑й день
(21‑й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч
после этого дня и далее — еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов
не станет выше 1500/мкл (1,5 × 10⁹/л), а количество
тромбоцитов не превысит 100000/мкл (100 × 10⁹/л).
При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл (1,0 × 10⁹/л)
или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50 × 10⁹/л) в ходе
любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну
ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и
200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет
100 мг/м².

Длительность
лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования
заболевания лечение препаратом Темозоломид следует прекратить.

Перечисленные
ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темозоломид,
распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей
классификацией: очень часто (≥10% случаев), часто (от ≥1%, до
<10%), нечасто (от ≥0,1%, до <1%), редко (от ≥0,01%, до
<0,1%) и очень редко (<0,01%).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые
пациенты)

Комбинированная
фаза лечения (с лучевой терапией)

Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям

Часто: кандидоз
полости рта, Herpes simplex,
фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лейкопения,
лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нечасто: анемия,
фебрильная нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: отеки, в том
числе ног, кровоизлияния.

Нечасто: ощущение
сердцебиения, повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг.

Со стороны органов дыхания

Часто: кашель, одышка.

Нечасто: пневмония,
инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: синдром
Иценко-Кушинга.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез

Очень часто:
алопеция, сыпь.

Часто: дерматит,
сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица.

Нечасто: реакции
фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.

Со стороны нервной системы

Очень часто:
головная боль.

Часто: беспокойство,
эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство
равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания,
судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство
речи, тремор.

Нечасто: ажитация,
апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение
восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение
походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства
(неуточненные), эпилептический статус, периферические нейропатии, паросмия,
жажда.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: артралгия,
мышечная слабость.

Нечасто: боль в спине,
костно-мышечные боли, миалгия, миопатия.

Со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения.

Нечасто: боль в глазах,
гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей
зрения.

Со стороны мочеполовой системы

Часто: частое
мочеиспускание, недержание мочи.

Нечасто: импотенция.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы

Часто: ухудшение
слуха.

Нечасто: боль в ушах,
гиперакузия, звон в ушах, средний отит.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто:
анорексия, запор, тошнота, рвота.

Часто: повышение
активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в
животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса.

Нечасто: гипокалиемия,
повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета
языка, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы,
аспартатаминотрансферазы, ферментов печени.

Со стороны организма в целом

Очень часто:
повышенная утомляемость.

Часто: лихорадка,
болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция.

Нечасто: «приливы» жара
к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

Адъювантная
фаза лечения

Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям

Часто: кандидоз
слизистой оболочки полости рта, другая инфекция.

Нечасто: Herpes simplex, Herpes zoster,
гриппоподобный синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия,
фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нечасто: лимфопения,
петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: отеки ног,
кровоизлияния, тромбоз глубоких вен.

Нечасто: отеки, в том
числе периферические, эмболия легочной артерии.

Со стороны органов дыхания

Часто: кашель, одышка.

Нечасто: пневмония,
инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: синдром
Иценко-Кушинга.

Со стороны колеи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез

Очень часто:
алопеция, сыпь.

Часто: сухость, зуд
кожи.

Нечасто: эритема,
нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица.

Со стороны нервной системы

Очень часто:
головная боль, судороги.

Часто: беспокойство,
депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия,
нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания,
дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические
расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии,
сонливость, тремор.

Нечасто: галлюцинации,
атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия,
гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: артралгия,
костно-мышечные боли, миалгия, мышечная слабость.

Нечасто: боль в спине,
миопатия.

Со стороны органа зрения

Часто: нечеткость
зрения, диплопия, ограничение полей зрения.

Нечасто: боль в глазах,
сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны мочеполовой системы

Часто: недержание
мочи.

Нечасто: дизурия,
аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы

Часто: ухудшение
слуха, звон в ушах.

Нечасто: глухота, боль в
ушах, вертиго.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто:
анорексия, запор, тошнота, рвота.

Часто: повышение
активности аланинаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия,
дисфагия, стоматит, сухость во рту, извращение вкуса.

Нечасто: гипергликемия,
повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит,
заболевание зубов, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Со стороны организма в целом

Очень часто:
повышенная утомляемость.

Часто: лихорадка,
болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция.

Нечасто: астения,
ухудшение состояния, озноб.

Лабораторные
показатели

Миелосупрессия
(нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом.
Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии)
изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению,
отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению —
в 14% случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома
(взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Со стороны системы кроветворения

Очень часто:
тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения.

Часто: панцитопения,
лейкопения, анемия. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой
были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и
17%, соответственно — при глиоме, и у 20% и 22%, соответственно — при
меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена темозоломида при этом
потребовалась в 8% и 4% случаев, соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% —
при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых
нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями, восстановление
происходило, как правило, в течение 1–2 недель. Признаков кумулятивной
миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто:
тошнота, рвота, запор, анорексия.

Часто: диарея, боль в
животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В
большинстве случаев эти явления были 1–2 (от слабой до умеренной) степени
выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи
стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты —
4%.

Со стороны нервной системы

Очень часто:
головная боль.

Часто: сонливость,
головокружение, парестезии, астения, болевой синдром.

Со стороны колеи и подкожно-жировой клетчатки

Часто: сыпь, зуд,
алопеция, петехии.

Очень редко:
крапивница, экзантема, эритродермия.

Прочие

Очень часто:
повышенная утомляемость.

Часто: снижение массы
тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание.

Редко:
оппортунистические инфекции, включая панцитопению.

Очень редко:
ангионевротический отек.

Данные пострегистрационных исследований

В
ходе пострегистрационных исследований очень редко встречались мультиформная
эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также
аллергические реакции, включая анафилаксию.

Сообщались
случаи гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени,
гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечались нарушения
функции печени, включая случаи с летальным исходом.

Редко
сообщались, случаи оппортунистической инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii и случаи первичной и
реактивированной инфекции цитомегаловируса. Были описаны случаи реактивации
вируса гепатита B
(ВГB), включая некоторые случаи с летальным исходом (см. раздел «Особые
указания»). Очень редко сообщалось о случаях развития интерстициального
пневмонита/пневмонита и фиброза легких. Также очень редко наблюдали
миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные процессы, включая
миелолейкоз. Сообщалось о случаях длительной панцитопении, результатом которой
могла быть апластическая анемия, которая в некоторых случаях приводила к
летальному исходу. Также отмечались случаи развития несахарного диабета.

В
связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов,
получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней
(вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения
против возбудителя Pneumocystis carinii.
Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными
сроками лечения темозоломидом, следует проявлять повышенную осторожность в
отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии у всех пациентов,
получающих темозоломид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Противорвотная терапия

Тошнота
и рвота часто связаны с приемом темозоломида, в связи с чем рекомендуется
проведение профилактической противорвотной терапии перед началом
комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется
во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной
глиобластомы.

Пациентам
с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую
(класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться
противорвотная терапия.

Влияние на функцию почек

Функция
почек, определяемая по величине клиренса креатинина, не влияла на клиренс
темозоломида.

Влияние на функцию печени

Нет
данных о влиянии темозоломида на параметры функции печени, такие как
сывороточный альбумин, общий белок, а также показатели функции печени, такие
как щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза
(АСТ) и билирубин.

Фармакокинетические
показатели у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно изучены.
Данные фармакокинетики темозоломида показали, что снижение дозы препарата у
пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности
не требуется.

Фармакокинетические
показатели темозоломида у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с
нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести (класс I–II
Чайлд-Пью) сопоставимы.

Очень
редко при лечении темозоломидом отмечались печеночная недостаточность, включая
случаи с летальным исходом. В связи с этим необходимо проводить контроль
функции печени перед началом лечения темозоломидом. Если показатели превышают
норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития
печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в
середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У
всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла
лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо
оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть
через несколько недель и более после окончания применения темозоломида.

Также
сообщалось о развитии гепатита вследствие реактивации ВГB,
которое в некоторых случаях приводило к летальному исходу. До начала лечения
пациенты должны проходить скрининговое обследование на наличие инфекции ВГB.
Пациенты с признаками предшествующей инфекции ВГB должны
наблюдаться для выявления клинических и лабораторных признаков гепатита или
реактивации ВГB во время лечения и в течение нескольких месяцев после лечения темозоломидом.
Терапия должна быть прекращена у пациентов с признаками активной инфекции ВГB.

Дети

Нет
клинических данных по применению темозоломида у детей младше 3 лет.

Пациенты пожилого возраста

В
клинических исследованиях у пожилых пациентов (старше 70 лет) наблюдался
повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более
молодыми пациентами.

Мужчины
и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в
течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы
контрацепции.

Из‑за
риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом пациентам
мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется
обсудить возможность криоконсервации спермы.

При
попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их
необходимо промыть большим количеством воды.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами и механизмами

Некоторые
побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно
влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения
потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации
внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим следует соблюдать
осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Темозоломид 100 мг 5 шт. капсулы Онкотаргет

Инструкция по применению Темозоломид 100 мг 5 шт. капсулы

Состав, форма выпуска и упаковка

В 1 капсуле содержится активное вещество: темозоломид — 100 мг.


В упаковке 5 капсул.


Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, имеет имидазотетразиновую структуру.
Аналог импортного препарата Темодал, аналоги Темомид, Темцитал


Фармакокинетика

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ.


Cmax темозоломида в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (минимум — через 20 мин) после приема однократной дозы.


При приеме вместе с пищей наблюдалось снижение Сmax на 33% и уменьшение AUC на 9%.


Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и поступает в спинномозговую жидкость.


Связывание с белками плазмы составляет 10-20%.


T1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Быстро выводится из организма главным образом почками.


Через 24 ч после приема внутрь около 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида или неидентифицированных полярных метаболитов.


Фармакодинамика

В системном кровотоке при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.


Показания к применению

Злокачественные глиомы (в т.ч. мультиформная глиобластома, анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).


Противопоказания к применению

Тяжелая миелодепрессия, беременность, лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к темозоломиду или к дакарбазину.


Беременность и лактация

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).


Мужчины и женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными противозачаточными средствами во время лечения и в течение как минимум 6 мес после окончания лечения.


Клинический опыт применения при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков до 18 лет отсутствует. Клинический опыт применения при глиоме у детей старше 3 лет ограничен.


Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, анорексия, диарея, боли в животе, диспепсия, нарушение вкуса.


Со стороны ЦНС: утомляемость, головная боль, сонливость, головокружение, парестезии.


Дерматологические реакции: кожные высыпания, алопеция, кожный зуд.


Со стороны дыхательной системы: одышка.


Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени, панцитопения, лейкопения и анемия.


Прочие: лихорадка, астения, снижение массы тела, недомогание, озноб.


Взаимодействие с лекарственными средствами

При одновременном применении темозоломида с вальпроевой кислотой наблюдается слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.


Про одновременном применении темозоломида с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на костный мозг, возможно повышение риска развития миелосупрессии.


Способ применения и дозы

Индивидуальный, в зависимости от возраста и предшествующей химиотерапии.


Меры предосторожности и особые указания

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени или почек, больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).


Клинический опыт применения при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков до 18 лет отсутствует. Клинический опыт применения при глиоме у детей старше 3 лет ограничен.


Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами


Темозоломид может вызывать сонливость и чувство усталости и поэтому отрицательно влиять на способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами.

Условия хранения:
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. 


Условия отпуска из аптек

По рецепту