Артесунат
Artesunate
Фармакологическое действие
Артесунат входит в группу препаратов артемизинина, используемых для лечения малярии. Представляет собой полусинтетическое производное артемизинина, растворим в воде, применяется инъекционно, перорально, ректально. Артесунат входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Артесунат предоставляется центрами по контролю и профилактике заболеваний в экстренном порядке.
Часто используется в составе комбинированной терапии:
- Артесунат + Амодиахин
- Артесунат + Мефлохин
- Артесунат + Пиронаридин
Артесунат быстро метаболизируется до активного метаболита, дигидроартемизинина.
Артесунат и дигидроартемизинин, как и другие артемизинины, содержат эндопероксидный мостик, который активируется гемовым железом, что приводит к окислительному стрессу, ингибированию синтеза белка и нуклеиновых кислот, ультраструктурным изменениям и снижению роста и выживания паразитов.
Артесунат и дигидроартемизинин активны в отношении бесполых паразитов кровяной стадии и гаметоцитов видов Plasmodium, включая штаммы, устойчивые к хлорохину.
Фармакокинетика
Абсорбция
Максимальная плазменная концентрация (Cmax):
- артесунат — 3,3 мкг/мл;
- дигидроартемизинин — 3,1 мкг/мл.
AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»):
- Артесунат — 0,7 мкг × ч/мл;
- дигидроартемизинин — 3,5 мкг × ч/мл.
Распределение
Связь с белками плазмы — ~93 %.
Объём распределения (Vd):
- Артесунат — 68,5 л;
- дигидроартемизинин — 59,7 л.
Биотрансформация
Основной путь:
- Артесунат — эстеразы крови;
- дигидроартемизинин — глюкуронирование.
Метаболит:
- Артесунат — дигидроартемизинин;
- дигидроартемизинин — альфа-дигидроартемизинин-бета-глюкуронид.
Элиминация
Экскреция — неизвестно.
Период полувыведения (T½):
- Артесунат — 0,3 часа
- дигидроартемизинин — 1,3 часа
Клиренс (Cl):
- Артесунат — 180 л/ч
- дигидроартемизинин — 32,3 л/час
Показания
Лечение тяжёлой малярии, вызванной Plasmodium falciparum, у взрослых и детей.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к артесунату.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — N.
При назначении во Ⅱ или Ⅲ триместре беременности не было зарегистрировано никаких неблагоприятных исходов беременности, связанных с артесунатом. Тем не менее, недостаточно данных о безопасности применения артесуната в Ⅰ триместре беременности. ВОЗ рекомендует, чтобы применение артесуната при тяжёлой малярии в Ⅰ триместре было основано на индивидуальных рисках в сравнении с выгодами. При отсутствии других жизнеспособных вариантов лечения, артесунат может быть использован.
Применение в период грудного вскармливания
Как правило, очень небольшое количество противомалярийных препаратов выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Поскольку количество противомалярийных препаратов, переносимых в грудном молоке, недостаточно для обеспечения адекватной защиты от малярии, дети, которым требуется химиопрофилактика, должны получать рекомендуемые дозы противомалярийных препаратов.
Дигидроартемизинин, метаболит артесуната, обнаруживется в грудном молоке.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A, B и C по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.
Специфических фармакокинетических исследований у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилось.
У большинства пациентов с тяжёлой формой малярии имеется связанная с этим печёночная недостаточность, в той или иной степени.
Применение при нарушениях функции почек
Лёгкая, умеренная или тяжёлая почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.
Специфических фармакокинетических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.
У большинства пациентов с тяжёлой формой малярии имеется связанная с этим почечная недостаточность, в той или иной степени.
Применение в детском возрасте
Артесунат безопасен для применения у детей.
Способ применения и дозы
Внутривенно, внутримышечно, перорально, ректально.
Побочные действия
Как правило, артесунат переносится хорошо. Нежелательные реакции могут включать учащённое сердцебиение, аллергическую реакцию, головокружение, обратимое уменьшение количества ретикулоцитов и нейтрофилов.
Взаимодействие
Артесунат оказывает минимальное влияние на активность цитохрома P450 в печени и, по-видимому, не влияет на метаболизм мефлохина, при комбинированном применении с артесунатом.
Лекарствами, которые следует избегать при приёме артесуната, являются препараты, которые ингибируют фермент печени CYP2A6. Эти препараты включают амиодарон, дезипрамин, изониазид, кетоконазол, летрозол, метоксален, транилципромин.
Ритонавир, невирапин могут снижать эффективность артесуната.
Меры предосторожности
Имеются сообщения о редкой, отсроченной пост-артемизининовой гемолитической анемии — рекомендуется мониторинг на период до 4 недель после терапии артесунатом.
Пациенты с более высокими паразитемиями могут быть более склонны к гемолитической анемии.
Имеются сообщения гиперчувствительности к артесунату, включая случаи анафилаксии при использовании парентерального артесуната (включая артесунат для инъекций). Если во время введения артесуната для инъекций возникает гипотензия, одышка, крапивница или генерализованная сыпь, необходимо рассмотреть возможность прекращения приёма артесуната для инъекций и продолжения терапии другим противомалярийным препаратом.
Потенциальная активность против COVID-19
Изучается как потенциальный препарат для лечения пациентов с инфекцией, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2 (COVID-19).
Подробнее о лечении COVID-19
Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19)*
В список возможных к назначению лекарственных средств для лечения COVID-19 у взрослых включены:
- Фавипиравир,
- Молнупиравир,
- Нирматрелвир + Ритонавир,
- Ремдесивир,
- Синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК) [двуцепочечная],
- Иммуноглобулин человека против COVID-19,
- Интерферон-альфа (IFN-α),
- Умифеновир,
- Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты,
- Касиривимаб + имдевимаб,
- Бамланивимаб + этесевимаб,
- Сотровимаб,
- Регданвимаб.
В список препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых включены:
- Барицитиниб,
- Тофацитиниб,
- Упадацитиниб,
- Олокизумаб,
- Левилимаб,
- Тоцилизумаб,
- Сарилумаб,
- Канакинумаб,
- Анакинра,
- Метилпреднизолон,
- Дексаметазон,
- Гидрокортизон,
- Будесонид.
В список возможных к назначению антикоагулянтов для лечения COVID-19 у взрослых включены:
1) антикоагулянты для парентерального введения:
- нефракционированный гепарин: нефракционированный гепарин.
- низкомолекулярные гепарины: далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия, парнапарин натрия, бемипарин натрия.
- синтетические антикоагулянты: фондапаринукс натрия.
- ривароксабан, апиксабан, дабигатрана этексилат.
2) пероральные антикоагулянты:
По процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций зарегистрирован ряд препаратов и вакцин, рекомендованных к применению для лечения, профилактики и терапии последствий новой коронавирусной инфекции (COVID-19).
Смотрите также код МКБ 10:
- U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован
* См. Версия 18 (26.10.2023) — Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — Минздрав России.
Классификация
-
АТХ
P01BE03
-
Фармакологическая группа
-
Коды МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
N
(не классифицировано FDA)
Информация о действующем веществе Артесунат предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Артесунат, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
Состав
Активными компонентами препарата являются: артесунат, сульфадоксин и пириметамин.
Форма выпуска
Препарат имеет форму таблеток, помещенных в упаковки по 6 штук в каждой.
Фармакологическое действие
Фансидар оказывает влияние на бесполую плазмодию малярии в эритроцитах. Эффективная комбинация активных ингредиентов в этом лекарстве может подавлять активность ферментов, участвующих в производстве фолиновой кислоты у паразитов.
Восприимчивые штаммы, устойчивые к хлорохину, чувствительны к Candida. Но в Юго-Восточной Азии и на южноамериканском континенте можно встретить другие штаммы, у которых развилась устойчивость к препарату. По этой причине в этих регионах, а также в Восточной и Центральной Африке Фансидар применяется очень осторожно.
Помимо прочего, препарат применяется при инфекционных поражениях токсоплазмой и пневмоцистами.
Фармакокинетика
После однократного приема Фансидара уровни активных ингредиентов в плазме повышаются в течение 4 часов.
Связывание с белками плазмы составляет примерно 90%. Компоненты препарата проникают через плаценту и выделяются в период лактации.
Период полувыведения достаточно большой, от 100 до 200 часов. Выведение происходит в основном через почки.
У людей с почечной недостаточностью вывод препарата из организма может происходить очень медленно.
Показания к применению
Фансидар используется для лечения малярии, особенно в случае заболевания, вызванного P. Falciparum, устойчивым к другим противомалярийным препаратам.
Возможно назначение препарата от паразитарных возбудителей — например, при лечении токсоплазмоза или в профилактических целях при поражении пневмоцистом.
Противопоказания
Препарат имеет некоторые ограничения к применению в виде противопоказаний:
- высокая чувствительность к компонентам препарата;
- диагностирована мегалобластная анемия как следствие недостатка фолиевой кислоты;
- беременность и кормление грудью;
- новорожденные и младенцы до 2-х месячного возраста.
Профилактический прием не рекомендуется людям с тяжелыми поражениями почек и печени, с растворением крови.
Побочные действия
Фансидар в стандартных дозах, как правило, переносится нормально. Однако иногда возникают побочные эффекты, о которых следует немедленно сообщить врачу:
- чрезмерная чувствительность в виде сыпи, зуда, покраснения кожных покровов, отеков;
- анемия, эозинофилия;
- тяжесть в животе, несварение желудка, панкреатит;
- апатия, депрессия, раздражительность, нарушения сна, судороги;
- нефрит, кристаллурия;
- утомляемость миастении, головная боль, лихорадка, кашель, затрудненное дыхание;
- перикардит, воспаление сердечной мышцы.
Совместимость с другими медикаментами
Следует избегать сочетания Фансидара с такими препаратами, как Триметоприм и Хлорохин. Такие комбинации могут увеличить вероятность и серьезность нежелательных явлений.
Применение и дозы
Фансидар принимают после еды, запивая водой и не разжевывая.
При неосложненной малярии препарат принимают однократно:
- детям с массой тела до 10 кг — ½ таблетки;
- детям с массой тела до 20 кг — по 1 таблетке;
- детям с массой тела до 30 кг — 1½ таблетки;
- детям с массой тела до 45 кг — 2 таблетки;
- взрослым с массой тела до 45 кг — по 2 таблетки;
- взрослым с массой тела более 45 кг — по 3 таблетки.
При осложненном течении малярии хинин назначают на 2-10 дней, после чего прием Фансидара комбинируют однократно. Такое лечение предотвращает повторное развитие болезни.
Для профилактики малярии используются следующие схемы лечения:
- детям с массой тела до 10 кг — ½ таб. каждые две недели;
- детям с массой тела до 30 кг — по 1 таб. каждые две недели;
- детям с массой тела до 45 кг — по 1 ½ таб. каждые две недели;
- взрослым с массой тела до 45 кг — по 1 ½ таб. каждые две недели;
- взрослым с массой тела более 45 кг — по 1 таб. раз в неделю.
В профилактических целях первую таблетку следует принять за 7 дней до поездки в эндемичную зону. После этого прием Фансидара должен продолжаться на весь период пребывания плюс 1-1,5 месяца после выхода из зоны.
При самостоятельном приеме Фансидара в качестве первой помощи препарат можно принимать однократно, по первой схеме, предложенной выше.
Взрослым пациентам при лечении токсоплазмоза назначают по 2 таблетки 1 раз в 7 дней в течение шести недель.
Передозировка
Симптомами передозировки являются:
- отсутствие аппетита;
- боль в голове;
- приступы тошноты и рвоты;
- возбужденное состояние;
- судороги;
- изменения состава крови (анемия, лейкопения);
- воспаление слизистой оболочки рта и языка;
- наличие кристаллов в моче.
При появлении острых симптомов рекомендуется немедленное промывание желудка или вызвать рвоту, чтобы обеспечить употребление достаточного количества жидкости. При судорожном синдроме следует применять диазепам или барбитураты.
В течение месяца после обнаружения симптомов передозировки необходимо проверить печень и выведение с мочой.
Особые указания
Фансидар не применяется в качестве средства долгосрочной профилактики. Последнее возможно только в регионах, которые определены как эндемичные по малярии, восприимчивые к препарату, и при наличии противопоказаний или отсутствии других противомалярийных препаратов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Достаточных данных для оценки безопасности препарата Фансидар при беременности нет. По этой причине препарат назначают только при наличии безоговорочных показаний, оценивающих положительное и, возможно, отрицательное влияние медикамента.
В период лактации принимать препарат не рекомендуется: малышу рекомендуется перейти на искусственное питание.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Особые меры предосторожности не требуются.
Условия продажи
По назначению доктора.
Условия хранения
В сухом, прохладном месте с ограниченным доступом для детей.
Тропическая малярия
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2014 (Казахстан)
Категории МКБ:
Малярия, вызванная plasmodium falciparum (B50), Малярия, вызванная plasmodium malariae (B52), Малярия, вызванная plasmodium ovale (B53.0), Малярия, вызванная plasmodium vivax (B51)
Разделы медицины:
Инфекционные и паразитарные болезни
Общая информация
Краткое описание
Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «12» декабря 2014 года
протокол № 9
Малярия (malaria) — группа антропонозных протозойных трансмиссивных инвазий, вызываемых различными видами малярийных плазмодиев, передающихся самками комаров рода Anopheles, характеризующаяся правильно интермиттирующей лихорадкой, анемией, спленогепатомегалией, желтухой, выраженной интоксикацией во время пароксизмов, злокачественным течением при тропической малярии и развитием отдаленных (экзоэритроцитарных) рецидивов при малярии- vivax при отсутствии радикального лечения [1-5].
I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ
Название протокола: Тропическая малярия
Код протокола:
В50. Малярия, вызванная P.falciparum. Включены смешанные инфекции с другими видами малярийных плазмодиев.
В51. Малярия, вызванная P. vivax. Включены: смешанные инфекции, вызванные другими плазмодиями за исключением P.falciparum (B50.)
В52. Малярия, вызванная P.malariae. Включены: смешанные инфекции, вызванные другими плазмодиями за исключением P.falciparum (B50.), P. vivax ( B51.)
В53.0 Малярия, вызванная P. ovale.
Сокращения, используемые в протоколе:
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
Г6ФДГ – глюкозо-6 фосфат дегидрогеназа
ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ИВЛ– искусственная вентиляция легких
ОАК – общий анализ крови
ОАМ – общий анализ мочи
ОПН – острая почечная недостаточность
СМЖ – спинномозговая жидкость
ЦВД – центральное венозное давление
Дата разработки протокола: 2014 год.
Категория пациентов: взрослые, беременные и дети.
Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, педиатры, инфекционисты, врачи/фельдшеры скорой медицинской помощи, акушер-гинекологи, анестезиологи-реаниматологи.
Классификация
Клиническая классификация [1-5,7]
I. По этиологии:
• Малярия, вызванная P. vivax (vivax-малярия, трехдневная малярия);
• Малярия, вызванная P. ovale (ovale-малярия);
• Малярия, вызванная P. falciparum (тропическая малярия);
• Малярия, вызванная P. malariae (четырехдневная малярия);
• Малярия- микст (смешанная, с указанием возбудителей).
• завозной – случай заражения за пределами данной территории (страны);
• вторичный от завозного – случай, источником которого послужил завозной случай;
• местный – случай, источником заражения которого послужил любой другой случай и является результатом местной передачи;
• рецидивный – случай местного заражения, которое произошло давно, до перерыва передачи в очаге; в случае трёхдневной малярии обычно принимается, что заражение произошло раньше, чем в прошлом эпидсезоне.
III. По механизму передачи инфекции:
• трансмиссивная (через укус комара);
• прививная (шизонтная) (через кровь).
IV. По клиническим проявлениям:
• трехдневная (vivax – малярия, ovale – малярия и тропическая малярия);
• четырехдневная: (malariae – малярия).
V. По выраженности клинических проявлении:
• клинически выраженная (типичная);
• бессимптомное паразитоносительство (формируется после перенесенной малярии в зонах гиперэндемичности).
VI. По тяжести:
• легкая;
• среднетяжелая;
• тяжелая;
• крайне тяжелая.
VII. По наличию и отсутствию осложнений при тропической малярии [7]:
• неосложненная;
• осложненная:
— церебральная форма (малярийная кома);
— инфекционно-токсический шок (малярийный алгид);
— гемоглобинурийная лихорадка;
— ОПН
— острый отек легких
— нефротический синдром
— разрыв селезенки
— ДВС-синдром
VIII. По чувствительности к противомалярийным лекарственным препаратам:
• резистентная
• не резистентная
• первичная (начальный период, период разгара, период реконвалесценции);
• повторная;
рецидивы: (по патогенезу: экзоэритроцитарные и эритроцитарные) по срокам: ранние — до 2 мес. и поздние – после 2 мес.)
X. По сочетанности с другими заболеваниями:
• малярия + соматическое заболевание;
• малярия + инфекционное и/или паразитарное заболевание.
Диагностика
II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий [6]
Перечень основных диагностических мероприятий
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
• общий анализ крови;
• общий анализ мочи;
• микроскопия толстой капли и тонкого мазка крови, окрашенных по Романовскому-Гимзе.
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
• биохимический анализ крови (билирубин общий, прямой и непрямой, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, глюкоза, мочевина, креатинин);
• УЗИ органов брюшной полости.
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
• общий анализ крови;
• общий анализ мочи (моча на желчные пигменты);
• микроскопия толстой капли и тонкого мазка крови, окрашенных по Романовскому-Гимзе.
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
• общий анализ крови;
• общий анализ мочи;
• микроскопия толстой капли и тонкого мазка крови для обнаружения малярийного плазмодия и определения уровня паразитемии (Приложение 1);
• биохимический анализ крови (билирубин общий, прямой и непрямой, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гаммаглутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, общий белок, альбумин, глюкоза, мочевина, креатинин);
• УЗИ органов брюшной полости.
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
• биохимический анализ крови (электролиты крови — калий, определение уровня РО2, РСО2);
• коагулограмма (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс или отношение, фибриноген А, В, этаноловый тест, тромбиновое время, толерантность плазмы к гепарину, антитромбин III в крови).
• ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
• спинномозговая пункция (при развитии малярийной комы);
• измерение суточного диуреза;
• рентгенография органов грудной клетки (при подозрении на бронхит, пневмонию);
• ЭКГ (при патологии сердечно-сосудистой системы).
Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
• сбор жалоб и анамнеза заболевания, в т.ч. эпидемиологического;
• физикальное обследование.
Диагностические критерии [1-5]
Жалобы:
• характерные пароксизмы/малярийная триада: озноб, жар, профузное потоотделение;
• интоксикация: головная боль, слабость, снижение аппетита, артралгии, миалгии, боли в пояснице, при тяжелом течении: головокружение, тошнота, рвота, жидкий стул;
• в периоде апирексии самочувствие больных может быть удовлетворительным.
• острое начало;
• течение заболевания:
в начальный период: инициальная лихорадка неправильного типа (до 38-39С); в период разгара: правильно перемежающаяся (интермиттирующая) лихорадка через 48 часов при трехдневной и 72 часа при четырехдневной малярии;
• приступ лихорадки завершается критическим снижением температуры тела до нормальных значений (без приема жаропонижающих препаратов);
• указание на заболевание малярией в прошлом (рецидив);
• нарушение схемы лечения малярии (рецидив).
Эпидемиологический анамнез:
• пребывание/укусы комаров в эндемичных по малярии странах в течение последних 3 лет (Приложение 2);
• переливание крови;
• пересадка органов (в эндемичных странах);
• доноры крови, посетившие в течение последних 3-х лет эндемичные по малярии страны;
• использование медицинских инструментов многоразового пользования при нарушении правил асептики и антисептики (группа риска – потребители инъекционных наркотиков);
• заражение плода во время родов вертикальным путем от больной матери;
• «аэропортная» или «багажная» малярия (прибытие зараженных людей/комаров из эндемичных регионов, в том числе «транзитных» пассажиров через крупные транспортные узлы);
• работники международных аэропортов и морских портов;
• паразитоносители (иностранные граждане, прибывшие из эндемичных по малярии стран).
Физикальное обследование
Во время приступа:
• в период озноба: бледность лица, кожные покровы конечностей холодные на ощупь, акроцианоз;
• в период лихорадки: гиперемия лица; инъекция сосудов склер, сухая горячая кожа, одышка, тахикардия, гипотония;
• выраженная потливость/профузное потоотделение после критического снижения лихорадки.
После двух-трех приступов обнаруживается:
• бледность кожных покровов;
• желтуха (субиктеричность);
• увеличение селезенки;
• увеличение печени;
При тяжелом течении болезни:
• аускультативно: сухие хрипы в легких при развитии бронхита, пневмонии влажные – при отеке легких;
• умеренный метеоризм;
• жидкий стул;
• олигурия (при развитии ОПН)
• отеки, гипертония (при развитии нефротического синдрома характерно для четырехдневной малярии);
• галлюцинации, бред, судороги, нарушение сознания (при церебральной форме).
Вторичный латентный период:
после прекращения приступов: температура нормализуется, но у части больных — субфебрильная температура при отсутствии плазмодиев в крови за счет вегетативных расстройств или присоединения вторичной инфекции.
Ранние рецидивы (эритроцитарные):
• развиваются через 2 недели – до 2 месяцев после окончания первичных малярийных пароксизмов;
• сопровождаются характерными клиническими проявлениями, но отсутствует инициальная лихорадка, отмечается более легкое течение и меньшее количество пароксизмов.
Поздние рецидивы (экзоэритроцитарные):
• развиваются через 2 и более месяцев;
• сопровождаются характерными клиническими проявлениями за счет активизации экзоэрироцитарной (тканевой) шизогонии.
Малярия у беременных:
• риск тяжелого течения особенно во 2-м и 3-м триместрах;
• частые осложнения в виде отека легких и гипогликемии;
• выраженная анемия, особенно при тропической малярии;
• резкое увеличение селезенки и печени;
• рождение детей с низким весом;
• заражение плода малярией (рождаются слабые, недоразвитые, анемичные дети со значительно увеличенными селезенкой и печенью);
• риск развития аборта, преждевременных родов, послеродовых осложнений и летального исхода (50%);
• Частые бактериальные осложнения в послеродовом периоде.
Малярия у детей:
• малярия у грудных детей теряет свои типичные черты;
• приступы болезни выражены мало или отсутствуют;
• после озноба, свойственного началу приступа, может возникнуть синюшность, похолодание конечностей;
• нет обильного пота, которым обычно заканчиваются приступы малярии у взрослых;
• мало выражены межприступные периоды, так как температура остается повышенной;
• могут наблюдаться менингеальные явления;
• симптомы менингоэнцефалита (рвота, судороги, тяжелый токсикоз с сердечно-сосудистой недостаточностью);
• нередко кишечная дисфункция;
• быстро развиваются анемия, увеличиваются размеры селезенки и печени.
Клиника малярии у детей старшего возраста такая же, как и у взрослых:
• более выраженная интоксикация (головная боль, головокружение);
• кратковременные тонические судороги;
• жидкий стул без патологических примесей;
• умеренная боль в животе, без определенной локализации;
• быстрое развитие анемии (после 2-3 приступов);
• лейкоцитоз в пределах 10,0–15,5х109 г/л;
• низкий и умеренный уровень паразитемии;
• развитие отека мозга (менингеальный синдром, судороги, частая рвота на фоне гипертермии без изменений в ликворе) может развиться при умеренной паразитемии;
• трудности дифференциальной диагностики;
• трудности лабораторной диагностики из за низкого уровня паразитемии.
Малярию следует предполагать в следующих случаях [7]:
• лихорадка в период до 3 лет после пребывания в эндемичном регионе;
• лихорадка в период 3 мес после гемотрансфузий или внутривенных инфузий;
• лихорадка у новорожденного в первые 3 мес. жизни;
• лихорадка неясного генеза;
• спленомегалия неясного генеза;
• анемия неясного генеза;
• лихорадка, анемия, гепатоспленомегалия неясного генеза;
• острое лихорадочное заболевания в сезон передачи малярийных плазмодиев (май-август).
Определение тяжелой малярии[7]:
Если у пациента в крови обнаруживаются бесполые формы P. falciparum и нет других причин для одного или более следующих клинических или лабораторных признаков, то можно классифицировать как тяжелую малярию:
клинические данные:
• нарушение сознания, кома
• прострация, общая слабость (пациент не в состоянии ходить или сидеть без помощи)
• анорексия
• генерализованные судороги (более 2 эпизодов в течение 24 часов)
• одышка, респираторный дистресс синдром (респираторный ацидоз)
• циркуляторный коллапс или шок (систолическое АД < 70 мм рт.ст. у взрослых и < 50 мм рт. ст. у детей).
• желтуха в сочетании с проявлениями недостаточности других жизненно важных функций
• гемогобинурия
• спонтанные кровотечения
• отек легких (рентгенологически)
Лабораторные данные:
• гипогликемия (глюкоза крови < 2.2 ммоль/л)
• метаболический ацидоз (бикарбонаты плазмы < 15 ммоль\л)
• тяжелая нормоцитарная анемия (Hb < 50 г/л, гематокрит < 15%)
• гемоглобинурия
• гиперазотемия (> 2%/100 000/мкл в регионах с низким уровнем передачи малярии или > 5% или 250 000/мкл в регионах с стабильной интенсивной передачей малярии)
• гиперлактатемия (лактат > 5 ммоль/л)
• почечная недостаточность (креатинин крови > 265ед/л).
Лабораторные исследования:
ОАК
:
• снижение количества эритроцитов, концентрации гемоглобина, анизо- и пойкилоцитоз;
• увеличение содержания ретикулоцитов;
• тенденция к тромбоцитопении, лейкопении с относительным лимфоцитозом, моноцитозом, может быть лейкоцитоз с нейтрофилезом (при тропической малярии);
• увеличение СОЭ;
• снижение гематокрита в зависимости от тяжести заболевания.
ОАМ:
• протеинурия (при развитии нефротического синдрома характерно для четырехдневной малярии);
• цилиндрурия, эритроцитурия (при тропической малярии).
Биохимические анализы крови:
• повышение билирубина за счет непрямого (гемолиз эритроцитов); прямого (при развитии токсического гепатита);
• повышение уровня аминотрансфераз (при развитии токсического гепатита);
• повышение креатинина, остаточного азота, мочевины (при развитии ОПН);
• гипогликемия (интоксикация);
• повышение калия;
• снижение бикарбонатов плазмы < 15 ммоль\л (метаболический ацидоз);
• гиперлактатемия (лактат > 5 ммоль/л)
Коагулограмма:
снижение протромбинового индекса, антитромбина III, фибриногена В (при тропической малярии).
Анализ СМЖ:
повышение давления, содержание белка до 1-2 г/л (при тропической малярии).
Микроскопия толстой капли и тонкого мазка
: определение вида возбудителя, их возрастных стадий, уровня паразитемии.
Инструментальные исследования
УЗИ органов брюшной полости
: спленомегалия, гепатомегалия, признаки острой почечной недостаточности (при тропической малярии);
Рентгенография органов грудной клетки:
признаки бронхита, пневмонии, отека легких (при тропической малярии);
ЭКГ:
признаки миокардита, диффузные изменения в миокарде.
Показания для консультации специалистов:
• консультация реаниматолога (развитие неотложных состояний при тропической малярии (отёк легких, ДВС-синдром, ОПН, острая печеночная недостаточность, отёк мозга, малярийная кома);
• консультация невролога (при развитии симптомов поражения нервной системы, малярийная кома);
• консультация офтальмолога (для осмотра глазного дна при отёке мозга, при тропической малярии);
• консультация уролога и/или нефролога (при развитии нефротического синдрома при четырехдневной малярии, ОПН – при тропической малярии);
• консультация гематолога (при анемии тяжелой степени);
• консультация акушера-гинеколога (беременные);
• консультация хирурга (при развитии симптомов «острого живота»).
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз
Таблица 1. Дифференциально-диагностические критерии малярии в зависимости от этиологии
| Клинические признаки | Виды малярии | |||
| Трехдневная Вивакс-малярия | Трехдневная овале-малярия | Четырехдневная | Тропическая | |
| Инкубационный период | 10-14 дней (короткая инкубация) или 7-36 мес. (длительная инкубация) | 3-6 недель | 8-16 дней | |
| Продромальный период | есть | редко | редко | есть |
| Лихорадка: Выраженность | 40-41ºС | 38-39ºС | 39-40ºС | 38-39ºС |
| Лихорадка: Начало пароксизма | Утро | Вечер | Полдень | Вторая половина дня |
| Лихорадка: Длительность | 6-10 часов | 6-10 часов | 13 часов | 3-7 дней |
| Характер лихорадки | интермиттирующий | интермиттирующий | интермиттирующий | ремиттирующий, неправильный, постоянный |
| Лихорадка: Период апирексии | 1 день | 1 день | 2 дня | Нет |
| Интоксикация | выражена | слабо выраженная | слабо выраженная | выражена |
| Увеличение печени и селезенки | конец 1 недели | конец 1 недели | через 2 нед. | 2-3 день болезни |
| Анемия | Со 2-ой недели | Со 2-ой недели | Слабо выражена | Выражена при тяжелом течении |
| Гипогликемия | Слабо выражена | Не выражена | Не выражена | Часто. Выражена |
| Нервно-психические нарушения | Слабо или умеренно выражены во время пароксизма | Слабо выражены во время пароксизма | Слабо выражены во время пароксизма | Часто. Выражены вплоть до коматозного состояния |
| Продолжительность болезни без лечения | 1,5-3 года | 1,5-3 года | 3-50 лет | До 1 года |
| Осложнения | редко | редко | есть | есть |
| Возможность ранних рецидивов | есть | есть | есть | есть |
| Возможность поздних рецидивов | есть | есть | нет | нет |
| Выявление в периферической крови | все стадии паразитов | все стадии паразитов | все стадии паразитов | чаще – юные: трофозоит, кольца и гаметоциты полулунной формы. Зрелые трофозоиты и шизонты — неблагоприятный прогноз. Выявление только колец – ранний период, гаметоцитов – длительность болезни более 10 дней. |
Таблица 2. Дифференциальная диагностика малярии
| Нозология\ критерии | Начало | Тип температурной кривой | Наличие периода апирексии между приступами | Патология со стороны внутренних органов и их сочетание | Гемограмма | Верификация диагноза |
| Малярия | Острое |
интермитти- рующий |
есть | Гепатомегалия спленомегалия | Анемия, лейкопения | Обнаружение плазмодий малярии при микроскопии толстой капли и тонкого мазка крови |
| Брюшной тиф | Постепенное, реже-острое | постоянный | нет | Розеолезная сыпь, метеоризм, диарея, боли в правой подвздошной области |
Лейкопения, анэозинофи- лия, палочкоядер- ный сдвиг |
Гемокультура, уринокультура, копрокультура, Билиокультура, РНГА с брюшнотифоз- ным антигеном с нарастанием титров более 2 раз |
| Бруцеллез острый | Острое |
ремитти- рующий |
нет | Суставной синдром, невралгии, невриты, орхит | Лейкопения, относительный лимфоцитоз, ускоренное СОЭ | Гемокультура, реакция Райта, реакция Хеддльсона, ИФА, ПЦР |
| Лептоспироз | Острое |
ремитти- рующий |
нет | Выраженные боли в икроножных мышцах, поясничной области, поражение почек, печени, нервной системы | лейкоцитоз | Микроскопия в темном поле |
| Грипп | Острое |
ремитти- рующий |
нет | Трахеит Пневмония (вирусная) | лейкопения | РИФ, ИФА ПЦР |
| Лейшманиоз висцеральный | Постепенное, Реже-острое |
Волнообраз- ный (ундулирую- щий) |
нет | Гипофункция надпочечников, потеря веса, периаднит, гепато-спленомегалия |
Анэозинофи- лия, нейтропения со сдвиглм влево до миелоцитов, лимфоцитоз, моноцитоз, агранулоцитоз |
Микроскопия пунктата костного мозга |
| Сепсис острый | Острое |
Интермитти- рующий, ремитти- рующий, гектический |
нет | Наличие трех и более очагов | Лейкоцитоз со сдвигом формулы до миелоцитов ТЗН анемия |
Положитель- ная гемокультура |
Лечение
Цели лечения:
• купирование острых клинических проявлений;
• радикальное излечение;
• предупреждение заражения комаров.
Тактика лечения
Немедикаментозное лечение:
Режим:
• полупостельный (малярия без осложнений);
• постельный (при развитии осложнений).
• диета №5
• диета №7 (при развитии нефротического синдрома).
Обильное питье
до 2,5-3,0 л жидкости.
Медикаментозное лечение:
Лечение больных малярией, вызванных P. vivax, P. ovale, P. malariae и P.falciparum (при отсутствии резистентности к хлорохину) [7]:
• Купирование острых клинических проявлений проводится гематошизотропным препаратом
Хлорохина* (хлорид или дифосфат) (chloroquine-CQ) в курсовой дозе 25 мг основания/кг в течение 3 дней (15+5+5) per os:
— 1-й день в 2 приема: 10 мг/кг и 5 мг/кг с интервалом 6 часов;
— 2-й день – 5 мг/кг однократно;
— 3-й день — 5 мг/кг однократно.
При сохранении лихорадки на 3-и сутки и высокой паразитемии курс лечения может был продолжен еще на 2 дня:
— 4-й день — 5 мг/кг однократно;
— 5-й день – 5 мг/кг однократно.
Дозы хлорохина *для лечения малярии у детей:
| Возраст больного | Дозы хлорохина в таблетках по 150 мг | |||||||
| 0-3 мес. | 4-11 мес. | 1-2 года | 3-4 года | 5-7 лет | 8-10 лет | 11-13 лет | 14лет | |
| Вес больного (кг) | 5-6 | 7-10 | 11-14 | 15-18 | 19-24 | 25-35 | 36-50 | 50 |
| 1-й день | 0,5 | 0,5 | 1 | 1 | 1,5 | 2,5 | 3 | 4 |
| 2-й день | 0,25 | 0,5 | 1 | 1 | 1,5 | 2,5 | 3 | 4 |
| 3-й день | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 |
Лечение хлорохином не гарантирует полного, радикального излечения трехдневной малярии, так как гематошизотропные препараты не действуют на гипнозоиты в печени, поэтому курс купирующего лечения должен дополняться назначением радикального лечения гистошизотропным препаратом.
• Радикальное излечение vivax- и ovale-малярии и радикальная химиопрофилактика vivax-малярии с длительной инкубацией:
Примахина дифосфат* (Primachinum Diphosphate-PQ) по 0,25 мг/кг взрослым и 300 мкг∕кг∕сут основания детям per os ежедневно однократно с 4-го по 17-й день лечения (14 дней).
Если пациент прибыл из стран Океании и Юго-Восточной Азии, доза примахина — 0,5 мг / кг массы тела.
Для радикального лечения малярии, вызванной P.vivax, резистентной к примахину (штаммы Chesson) длительность курса примахином в дозе 0,25 мг/кг в сутки в течение 21 дня.
При тропической малярии назначают только в тех случаях, когда в крови сохраняются гаметоциты.
При легкой или умеренной степени дефицита G6PD примахин в дозе 0,75 мг база / кг массы тела следует применять один раз в неделю в течение 8 недель. При тяжелой недостаточности G6PD примахин противопоказан.
Сокращение курса лечения примахином менее 14 дней приводит к рецидивам малярии.
Препарат должен быть употреблен больным в присутствии медицинского персонала по принципу «в рот больному».
Продолжительность стандартного полного курса лечения трехдневной малярии (купирующего и радикального) – 17 дней (3+14).
Лечение трехдневной малярии у беременных
Главной целью лечении малярии во время беременности является спасение жизни матери [7].
Беременные женщины после обнаружения паразитов в крови получают стандартный курс купирующего лечения хлорохином* по обычной схеме, радикальный курс лечения назначается после родов и окончания периода лактации.
Лечение неосложненной тропической малярии у неиммунных лиц:
Мефлохин Mefloquine
— 1-я схема: 15мг/кг в 2 приема с интервалом 6-8 часов (курсовая доза 15 мг основания/кг);
— 2-я схема (при заражении в странах Индокитайского полуострова – Камбоджа, Вьетнам, Таиланд, при снижении чувствительности к мефлохину : 15 мг/кг в 2 приема с интервалом 6-8 часов, через 12- 24 часа 10 мг/кг (курсовая доза 25 мг основания/кг).
Лечение неосложненной тропической малярии, трехдневной малярии, устойчивой к хлорохину (в том числе у путешественников, возвращающихся в неэндемичные страны):
• Купирование острых клинических проявлений
Хинин* (дигидрохлорид) 10 мг∕кг/сут per os (в 3 приема) + доксициклин 100 мг (1 раз в сутки) в течение 7 дней одновременно или последовательно через рот или клиндамицин 10 мг/кг (в 2 приема) одновременно или последовательно через рот в течение 5 дней.
Для детей
— до 8 лет: хинин 10 мг∕кг/сут. (в 3 приема) + клиндамицин (10 мг / кг два раза в день) в течение 7 дней.
— Для детей старше 8 лет: хинин 10 мг∕кг/сут. (в 3 приема)+ доксициклин 2 мг∕кг/сут (в 1 прием) в течение 7 дней.
Лечение хинином необходимо комбинировать с антибиотиками (доксициклин, клиндамицин) с целью уменьшения риска возникновения ранних рецидивов.
Лечения тропической малярии, устойчивой к хинину:
Основной стратегией ВОЗ в лечении данной формы малярии является учет чувствительности возбудителя к препаратам в стране, откуда прибыл больной. Наилучшим имеющимся лечением, особенно в случае малярии P. falciparum, является основанная на артемизинин комбинированная терапия (АКТ) [7]. артемизинин (Artemisinin) (экстракт полыни) и его производные:
Для взрослых:
1) артесунат* (AS) 2 мг/кг в сутки в 2 приема в течение 3 дней. Комбинируют с доксициклином (3,5 мг / кг один раз в день) или клиндамицином (10 мг / кг два раза в день) в течение 7 дней.
2) артесунат* (AS) 4 мг/кг в сутки в 2 приема в течение 3 дней. Комбинируют с мефлохином 15 мг/кг на 2-й день однократно.
Лечение неосложненной тропической малярии у беременных:
— в первом триместре Хинин* (дигидрохлорид) 10 мг∕кг/сут per os (в 3 приема) + клиндамицин 10 мг/кг (в 2 приема) одновременно или последовательно через рот в течение 7 дней. При неэффективности лечения: Артесунат* (AS) 2 мг/кг в сутки в 2 приема в течение 3 дней. Комбинируют с клиндамицином (10 мг / кг два раза в день) в течение 7 дней.
— Во втором и третьем триместре и периоде лактации: Артесунат* плюс клиндамицин в течение 7 дней.
Лечение осложненной тропической малярии (церебральная малярия, малярийный алгид) проводят в отделении интенсивной терапии.
первоначальную дозу хинина можно вводить двумя способами:
• Хинин*, Quinine. 7 мг соли/кг внутривенно капельно в течение 30 мин., затем 10 мг соли/кг внутривенно капельно в течение 4 часов (суточная доза 17 мг соли/кг в течение 4,5 часов);
• Хинин*, Quinine. 20 мг соли/кг на 0,9% растворе натрия хлорида (10 мл/кг) внутривенно в течение 4 часов.
Поддерживающая доза 10 мг соли/кг назначается внутривенно на 0,9% растворе натрия хлорида с интервалами 8 часов (в течение 1,5-2 часов) до тех пор, пока можно перейти на пероральный прием препарата хинина сульфата в дозе по 10 мг/кг соли каждые 8 часов, в течение 7 дней + доксициклин 100 мг (1 раз в сутки), в течение 7 дней одновременно или последовательно, через рот. Курс лечения – 7 дней.
При развитии острой почечно-печеночной недостаточности суточную дозу хинина следует уменьшить до 10 мг соли/кг и вводить со скоростью 20 капель в минуту. Целесообразно комбинировать с доксициклином 100 мг в сутки в течение 7-10 дней.
В сезон передачи малярии после окончания курса лечения необходимо назначить примахин* в дозе 45 мг основания однократно.
Для детей:
• Терапия первой линии — Артесунат* (в ампуле 60 мг) 2,4 мг/кг внутривенно или внутримышечно, затем через 12 и 24 часа, затем 1,2 мг/кг 1 раз в день в течение 6 дней
• Хинин*, Quinine. Ударную дозу хинина (15 мг\кг) вводят внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы в течение 4 часов. Поддерживающую дозу (10 мг\кг) вводят в течение 2 часов с интервалом 12 часов (при отсутствии артесуната).
Альтернативная терапия (при отсутствии эффекта рекомендуется):
Для взрослых:
• Артесунат* 2,4 мг/кг в/в (60 мг в ампуле растворяют в 0,6 мл 5% бикарбоната натрия, затем в 5 мл 5% глюкозы немедленно вводится в/в струйно). Затем по 1,2 мг/кг – 1 раз в день через 12 -24 ч. в течение 6 дней.
• Затем мефлохин 25 мг/кг в 2 приема через 8 и 24 часа.
• Артесунат* (в ампуле 60 мг) 2,4 мг/кг, можно вводить внутримышечно с последующим инъекциями в дозе 1,2 мг/кг через 12 и 24 часа, а затем 1,2 мг/кг ежедневно в течение 6 дней. Если больной может проглотить лекарство, дневная доза может быть дана перорально.
• Затем мефлохин* 25 мг/кг в 2 приема через 8 и 24 часа.
Для детей:
• Артесунат* (в ампуле 60 мг) 2,4 мг/кг внутривенно или внутримышечно, затем через 12 и 24 часа, затем 1,2 мг/кг 1 раз в день в течение 6 дней (терапия первой линии).
Лечение осложненной формы тропической малярии должно быть комплексным: этиотропным и патогенетическим (соответствующая терапия осложнений). Во всех случаях тяжелой малярии, профилактика обострения и уклонение от незначительных побочных эффектов химиотерапии являются вторичными [7].
При развитии гемоглобинурийной лихорадки (массивный внутрисосудистый гемолиз в результате интенсивной инвазии или применения некоторых противомалярийных препаратов — хинин, примахин, у лиц с дефицитом Г6ФДГ) отменяют препарат, вызвавший гемолиз.
Лечение прививной (шизонтной) малярии
Независимо от того, каким видом малярийного плазмодия вызвана прививная малярия, лечение ее проводится так же, как соответствующей спорозоитной инфекции, за исключением трехдневной и овале-малярии, где примахин не назначается, поскольку при шизонтной инфекции отсутствуют гипнозоиты в гепатоцитах, т. е. паразиты находятся только в крови.
Лечение рецидивной малярии проводится по стандартной схеме лечения первичной атаки соответствующей формы болезни или меняют схему лечения.
Лечение паразитоносителей проводится также как больных малярией.
Лечение гаметоносительства (только при тропической малярии) проводят примахином* в течение 1-3 дней в дозе 0,75 мг / кг.
Лечение микст-малярии с тропической, проводят как моноинфекцию (тропической малярии), с последующим лечением примахином по стандартной схеме или артесунат плюс мефлохин.
Патогенетическое лечение тяжелых и осложненных форм малярии:
• дезинтоксикационная терапия – парентеральное введение изотонических растворов (0,9% раствор хлорида натрия, 5% раствор декстрозы, трисоль, Рингера раствор под контролем ЦВД;
• при гипогликемии менее 2,2 ммоль\л — 40% раствора декстрозы;
• оксигенотерапия;
• при развитии уремического синдрома: некорригируемая олигурия более 48 часов, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина и др. признаки уремии – гемодиализ;
• при тяжелой анемии (снижении гематокрита до 15-20%) — переливание эритроцитарной массы или цельной крови;
• при развитии гемоглобинурийной лихорадки — преднизолон 1-2 мг\кг в сутки, внутримышечно или внутривенно в течение 2-3 дней;
• при гипертермии выше 38,5С: для детей – парацетомол (ацетаминофен) 15 мг/кг каждые 4 часа (перорально или в виде суппозиториев);
• при развитии септицемии – антибиотики широкого спектра действия Цефтриаксон в\м или в\в
• при развитии ДВС- витамин К, СЗП
• пи судорожном синдроме – диазепам 10 мг/2 мл в\м
• при развитии неотложных состояний (отек легких, отек мозга, инфекционно-токсический шок, малярийная кома, ДВС-синдром – по протоколу лечения неотложных состояний).
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне: не проводятся.
Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне
Перечень основных лекарственных средств:
• Хлорохина* (хлорид или дифосфат) (chloroquine, CQ) (форма выпуска: таблетки по 100 и 150 мг основания)
• Примахина дифосфат* (Primachinum Diphosphate,PQ) (форма выпуска: таблетки по 3 мг и 9 мг)
• Хинин* (дигидрохлорид) (форма выпуска: таблетки по 250 и 500 мг, ампулы по 1 мл 50% раствора).
• Клиндамицин (форма выпуска: желатиновые капсулы по 75 мг -для детей, 300 мг и 150 мг – для взрослых)
• Доксициклин (форма выпуска: капсулы по 100 мг)
• Мефлохин* (форма выпуска: таблетки по 250 мг основания)
• Артесунат* (AS) (форма выпуска: таблетка по 50 мг, 200 мг, ампулы для внутримышечных и внутривенных инъекции по 60 мг и растворитель: ампулы с 5% бикарбонатом соды)
Примечание: * — препараты, закупаемые в рамках разового ввоза.
Перечень дополнительных лекарственных средств:
• раствор NaCl 0,9% — 100, 200, 400 мл
• раствор декстрозы 5% — 400,0;
• раствор декстрозы 40% — 20,0;
• раствор бикарбоната натрия 5%
• Рингер раствор для инфузий, 200 мл и 400мл
• Трисоль раствор для инфузий 200 и 400 мл
• Свежезамороженная плазма (СЗП)
• парацетамол таблетки по 0,2 и 0,5 г, суппозитории ректальные 0,25; 0,3 и 0,5 г
• витамин К, ампулы 1% — 1,0 мл
• цефтриаксон порошок для приготовления раствора для инъекций, флакон 1г, 2г;
• преднизолон, ампулы 30 мг/мл, 25 мг/мл;
• фуросемид, ампулы 10мг/мл по 2,0 мл.
• диазепам, ампулы 10 мг/2 мл
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: при развитии неотложных состояний на этапе скорой медицинской помощи (отек легких, отек мозга, инфекционно-токсический шок, малярийная кома – по протоколу лечения неотложных состояний на этапе скорой медицинской помощи).
Другие виды лечения: не проводятся.
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
Виды операций:
• спленэктомия.
Показания к операции:
• разрыв селезенки.
Профилактические мероприятия
Цель химиопрофилактики – воздействие на разные формы жизненного цикла плазмодиев малярии для предупреждения или значительного ограничения проявлений его жизнедеятельности.
Лица, выезжающие в эндемичные территории, предупреждаются туристическими фирмами, ведомствами и организациями об опасности заражения малярией, особенно ее хлорохинустойчивой формой, и проходят курс личной (индивидуальной) химиопрофилактики против тропической малярии в случае выезда [6].
Эффективность химиопрофилактики зависит от выбора препарата, его дозы и схемы применения, что требует от врача знания географических особенностей распространения всех видовых форм малярии, и, особенно, распространения лекарственно-устойчивой тропической малярии [6] (Приложение 5).
Сезонную химиопрофилактику проводят в активных очагах (в Республике Казахстан при появлении местных случаев малярии только в период сезона передачи) для предупреждения заражения комаров на источниках инфекции хлорохином 1 раз в неделю соответственно возрасту.
Межсезонную химиопрофилактику проводят в активных очагах (в Республике Казахстан при появлении местных случаев) в период между малярийными сезонами (в марте, апреле или октябре, ноябре) для воздействия на персистирующие в гепатоцитах формы P.vivax и P.ovale примахином (схема такая же как при лечении).
Обязательным требованием является регулярность приема препарата и соблюдение дозировок (инструктаж медицинских работников и населения). Необходим не менее, чем 90% охват жителей очага.
Меры первичной профилактики:
• установка сетки на окнах и дверях для защиты от укусов кровососущих насекомых (в эпидемиологический сезон).
Меры по своевременному выявлению малярии [6]:
Обследование методом микроскопии толстой капли и тонкого мазка крови следующего контингента:
— лиц, прибывших из эндемичных по малярии территорий и посетивших эндемичные территории в течение последних трех лет: при постановке на учет или по клиническим показаниям при появлении любых из следующих симптомов: повышение температуры, озноб, недомогание, головная боль, увеличение печени, селезенки, желтушность склер и кожных покровов, герпес, анемия (Приложение 2);
— больных, лихорадящих в течение трех дней в эпидемический сезон по малярии и в течение пяти дней в остальное время года;
— больных с продолжающимися периодическими подъемами температуры тела, несмотря на проводимое лечение в соответствии с установленным диагнозом;
— реципиентов при повышении температуры тела в последние три месяца после переливания крови;
— лиц, переболевших малярией: при любом заболевании, сопровождающемся повышением температуры;
— доноров перед сдачей крови.
Дальнейшее ведение
Условия выписки
[6]:
Больные трехдневной и тропической малярией выписываются после полного клинического выздоровления, окончания радикального курса лечения (17 дней) и 2х-кратного отрицательного результата исследования препарата крови (на 4-й день лечения и перед выпиской).
Лица, не получавшие радикальное лечение (беременные), подвергаются противорецидивному лечению примахином после снятия противопоказаний, в течение 14 дней, в амбулаторных условиях. Если период противопоказаний совпадает с сезоном передачи малярии, они могут получать сезонную химиопрофилактику хлорохином 1 раз в неделю соответственно возрасту.
Диспансерное наблюдение за переболевшими малярией проводится в течение 3-х лет:
— осмотр инфекциониста 1 раз в год;
— паразитологическое исследование крови 1 раз в год, а также при активном обращении к врачу по поводу любого лихорадящего состояния в течение периода наблюдения.
Лица, перенесшие малярию и паразитоносители не допускаются к донорству независимо от срока давности заболевания.
Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения:
• отсутствие клинических проявлении малярии;
• отсутствие паразитемии.
Контроль эффективности химиотерапии [7]:
Эффективность лечения оценивается уровнем паразитемии в 1 мкл крови путем исследования толстой капли крови ежедневно
— при трехдневной малярии на 4-й день лечения, т.е. по завершению купирующего лечения и перед выпиской (на 18-й день лечения), т.е. по завершению радикального лечения;
— при тропической малярии показана ежедневная микроскопия препарата крови в период лечения), затем на 14, 21 и 28 дни и через 1,5 месяца после завершения курса химиотерапии с интервалом 1-2 недели.
При эффективном лечении на второй день (через 24 часа) паразитемия должна снизиться на 25%, на третий день на 75% и наблюдаться положительная динамика состояния больного. Если на четвертый день обнаруживаются возбудители, то это является признакам резистентности возбудителя к получаемому препарату.
Для профилактики заражения малярийных комаров
в сезон передачи следует пролечить пациента однодневной дозой примахина (0,45 мг основания взрослому), если после проведенного лечения тропической малярии обнаруживают гаметоциты.
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Артезунат (Artesunate) |
| Артемисинин (Artemisinin) |
| Витамин K (Vitamin K ) |
| Декстроза (Dextrose) |
| Диазепам (Diazepam) |
| Доксициклин (Doxycycline) |
| Калия хлорид (Potassium chloride) |
| Кальция хлорид (Calcium chloride) |
| Клиндамицин (Clindamycin) |
| Мефлохин (Mefloquine) |
| Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate) |
| Натрия хлорид (Sodium chloride) |
| Парацетамол (Paracetamol) |
| Плазма свежезамороженная |
| Преднизолон (Prednisolone) |
| Примахин (Primaquine) |
| Хинин (Quinine) |
| Хлорохин (Chloroquine) |
| Цельная кровь |
| Цефтриаксон (Ceftriaxone) |
| Эритроцитарная масса |
Госпитализация
Показания для госпитализации [6]
Показания для экстренной госпитализации: тропическая малярия, малярия с осложнениями.
Показания для плановой госпитализации: малярия без осложнений, вероятные случаи малярии, паразитоносители.
Информация
Источники и литература
-
Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2014
- 1) Паразитарные болезни человека. Руководство для врачей/Под ред. В.П. Сергиева, Ю.В. Лобзина, С.С.Козлова — Санкт- Петербург, 2006 г.
2) Инфекционные болезни: национальное руководство /Под ред. Н.Д.Ющука, Ю.Я.Венгерова — М.:ГЭОТАР — Медиа, 2010. — 1056 с.
3) «Стандарты и алгоритмы мероприятий при инфекционных болезнях. Практическое руководство/ С.А.Амиреев, Т.А.Муминов, В.П.Сергиев, К.С.Оспанов — том 2, Алматы, 2008 г.
4) Тропические болезни: учебное пособие /Л.Б.Сейдулаева, К.Н.Набенов, А.К.Дуйсенова, Р.А.Егембердиева — Алматы, 2010 г.
5) Постановление Правительства Казахстана № 89 от 17.01.2012 г. Об утверждении Санитарных правил «Санитарно-эпидемиологические требования к организации и
проведению санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий по предупреждению паразитарных заболеваний»
6) Guidelines for the treatment of malaria — 2nd edition. © World Health Organization, 2010
7) http://www.cdc.gov/malaria/diagnosis_treatment/diagnosis.htm
Информационный бюллетень ВОЗ N°94 Март 2014 г.
- 1) Паразитарные болезни человека. Руководство для врачей/Под ред. В.П. Сергиева, Ю.В. Лобзина, С.С.Козлова — Санкт- Петербург, 2006 г.
Информационный бюллетень ВОЗ N°94 Март 2014 г.Информация
III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола:
1) Кошерова Бахыт Нургалиевна – доктор медицинских наук, профессор РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», проректор по клинической работе и непрерывному профессиональному развитию, внештатный инфекционист МЗСР РК
2) Дуйсенова Амангуль Куандыковна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных и тропических болезней РГП на ПХВ «Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова»
3) Ихамбаева Айнур Ныгымановна – АО «Медицинский университет Астана» врач — клинический фармаколог, ассистент кафедры общей и клинической фармакологии
Указание на отсутствие конфликтов интересов: отсутствует.
Рецензенты:
Баешева Динагуль Аяпбековна, д.м.н., профессор, АО «Медицинский университет Астана», заведующая кафедрой детских инфекционных болезней.
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.
Приложение 1
Страны, эндемичные по малярии
| Континент, регион | Страна |
| Азия и Океания | Афганистан, Бангладеш, Бутан, Вануату, Вьетнам, Индия, Индонезия, Иран, Ирак, Йемен, Камбоджа, КНР, Лаос, Малайзия, Мьянма, Непал, ОАЭ, Оман, Пакистан, Папуа-Новая Гвинея, Саудовская Аравия, Соломоновы Острова, Сирия, Таджикистан, Таиланд, Филиппины, Шри-Ланка |
| Африка | Алжир, Ангола, Бенин, Ботсвана, Буркина-Фасо, Бурунди, Габон, Гамбия, Гана, Гвинея, Гвинея-Бисау, Джибути, Египет, Заир, Замбия, Зимбабве, Камерун, Кабо-Верде, Кения, Конго, Кот-д’Ивуар, Коморские Острова, Либерия, Маврикий, Мавритания, Мадагаскар, Малави, Мали, Марокко, Мозамбик, Намибия, Нигер, Нигерия, Сан-Томе и Принсипи, Свазиленд, Сенегал, Сомали, Судан, Сьерра-Леоне, Танзания, Того, Уганда, ЦАР, Чад, Экваториальная Гвинея, Эфиопия, Эритрея, ЮАР |
| Центральная и Южная Америка | Аргентина, Белиз, Боливия, Бразилия, Венесуэла, Гаити, Гайана, Гватемала, Гвиана французская, Гондурас, Доминиканская Республика, Колумбия, Коста-Рика, Мексика, Никарагуа, Панама, Парагвай, Перу, Сальвадор, Суринам, Эквадор |
Приложение 2
Лабораторная диагностика малярии
1. Паразитологическая диагностика.
Микроскопия толстой капли и тонкого мазка крови (берется кровь из пальца, вторая капля), окрашенных маточным раствором по Романовскому-Гимзе (используют только свежеприготовленный 5% или 10% раствор). Исследование повторить через каждые 8 часов, при подозрении на тропическую малярию — каждые 6 часов в течение 3 дней).
— «Толстая капля» окрашивается без предварительной фиксации, что приводит к разрушению эритроцитов и выходу из них паразитов и повышает чувствительность метода.
— Тонкий мазок содержит фиксированные эритроциты, располагающиеся в один слой, что позволяет идентифицировать вид возбудителя. При низкой паразитемии исследование только «тонкого мазка» приводит к гиподиагнстике.
— Определение уровня паразитемии в толстой капле с подсчетом количества паразитов в 1 мкл крови (метод «крестов») с просмотром 100 полей зрения:
+ 1-10 паразитов в 100 полях зрения (5-50 паразитов в 1 мкл крови);
++ 10-100 паразитов в 100 полях зрения (50-500 паразитов в 1 мкл крови);
+++ 1-10 паразитов в каждом поле зрения (500-5000 паразитов в 1 мкл крови);
++++ более 10 паразитов в каждом поле зрения (более 5000 паразитов в 1 мкл крови);
Уровень паразитемии в 1 мкл крови считается критерием при оценке тяжести.
При наличии клинико-эпидемиологических предпосылок и отрицательном результате показано повторное исследование через 6-12 часов в течение 2 суток.
Рекомендуется проводить исследование на пике подъема температуры.
При оформлении результатов паразитологического исследования крови указываются вид возбудителя, возрастные стадии, уровень паразитемии.
— Определение чувствительности паразитов к лекарственным препаратам (по снижению уровня паразитемии).
Препараты крови от лиц с подозрением на малярию исследуют в клинико-диагностической лаборатории медицинской организации с подтверждением результата исследования в территориальной организации санэпидслужбы. Все положительные и 10 % от общего числа просмотренных препаратов направляют для контрольного исследования в территориальную организацию санэпидслужбы, а те, в свою очередь — в вышестоящую организацию санэпидслужбы [6].
2. По экстренным показаниям: быстрые диагностические тесты (RDT, Rapid Diagnostic Tests) с использованием иммунохимических наборов (достоинства – простота и скорость получения результата через 5—15 минут и не требуют использования микроскопа, недостаток — чувствительность и специфичность ниже микроскопического метода, высокая стоимость). Исследуемый материал- кровь (сывортока/плазма) [7].
3. При подозрении на малярию по клинико-эпидемиологическим показаниям и отрицательных результатах паразитологического исследования проводят:
— ИФА с обнаружением противомалярийных антител классов M и G в сыворотке крови (выявление IgM антител возможно через 4-6 нед. от начала болезни, поэтому этот метод считается эффективным только для скрининга населения в потенциальном очаге) [5].
— ПЦР крови (высокоспецифичный и чувствительный метод: выявление ДНК плазмодиев при крайне низкой субмикроскопической паразитемии и определение внутривидовых различий) [7].
Приложение 3.
Лекарственные препараты для лечения малярии
Артемизинин, Artemisinin
– экстракт травы Artemisia annua (разновидность полыни), применяется в Китае для лечения лихорадок в течение более 100 лет. Плохо растворяется в воде и маслах. Его метаболитом в организме является дигидроартемизинин. Производные артемизинина –натрий артесунат растворим в воде. Выпускают фирмы «Guilin №1 Factory»; «Arenco» (Артенам).
Обладает выраженной паразитоцидной активностью против лекарственно-устойчивого P.falciparum. Наиболее активным шизонотоцидным препаратом является дигидроартемизинин. Обладает гемотоцидным действием, но лишены активности против гипнозоитов.
Показания: тяжелые случаи тропической полирезистентной малярии.
Противопоказания: не пригодны для целей химиопрофилактики.
Побочные действия: неврологическая токсичность; нарушения походки, речи, удлинение продолжительности комы, увеличивает выраженность судорог, удлиняет интервал Q-T.
Форма выпуска: артесунат в таблетках 50 мг (Китай).
Доксициклина гидрохлорид, Doxycycline (Вибрамицин) — антибиотик, полусинтетическое производное окситетрациклина. Выпускается фирмой «Pfizer», химфармкомбинатом «Акрихин» ОАО. Желтый кристаллический порошок. Медленно растворяется в воде. Быстро всасывается и медленно выделяется из организма. Хорошо проникает в органы и ткани, слабо в спинномозговую жидкость. Принимают после еды. Назначают взрослым и детям старше 8 лет.
Показания: тропическая хлорохин-резистентная малярия, амебиаз, диентамебиаз.
Предосторожности: очень осторожно назначают больным с заболеваниями почек и печени, т.к. возможна кумуляция препарата.
Побочные действия: анорексия, тошнота, рвота, понос, глоссит, стоматит, гастрит, аллергические кожные реакции, отек Квинке и др., отложение препарата в зубной эмали и дентине, кандидоз.
Форма выпуска: в желатиновых капсулах по 50 и 100 мг.
Хранение: список Б. В сухом, защищенном от света месте, при комнатной температуре.
Клиндамицин (Clindamycin) препарат из группы антибиотиков — линкозамидов, обладает широким спектром действия, бактериостатик, связывается с 50S субъединицей рибосомы и ингибирует синтез белка в микроорганизмах.
Побочные действия: диспептические явления, эзофагит, желтуха, нарушение функции печени и почек, гипотония, тромбофлебит, псевдомембранозный колит, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения, аллергические реакции; макулопапулезная сыпь, крапивница, зуд.
Противопоказания: гиперчувствительность, выраженные нарушения функции печени и почек.
Форма выпуска: капсулы желатиновые 150 мг.
Условия хранения: при температуре 15–25 °C.
Мефлохин, Mefloquine (Лариам) — 4-хинолин-метанол, антипротозойный препарат, структурно близок к хинину. Выпускается фирмой «Roche».
Является активным гемашизонтоцидным препаратом при всех формах малярии, включая тропическую, устойчивую к хлорохину и комбинации пириметамина-сульфаниламида. Непригоден для парентерального применения, хорошо всасывается в ЖКТ. Серьезное преимущество — назначение однократной дозы препарата, принимаемой предпочтительно в два приема.
Побочные действия: головокружение, головная боль, тошнота, рвота, понос, боли в животе, анорексия, синусовая брадикардия и аритмия, сыпь, кожный зуд, нарушение координации, помутнение зрения, галлюцинации, судороги, острые психозы. Одновременное назначение хинина может усиливать побочные действия мефлохина.
Противопоказания: нельзя лицам, получающим β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нельзя работающим на самолетах, с опасным или тяжелым оборудованием.
Форма выпуска: таблетки по 250 мг основания, 8 шт. в упаковке.
Хранение: в хорошо закрытых контейнерах, защищенных от влаги.
Примахина дифосфат, Primachinum Diphosphate — антипротозойный препарат, производное метоксихинолина. Мелкокристаллический порошок, ярко-желтого цвета, горького вкуса, растворим в воде.
Примахин и его аналог хиноцид — единственные препараты, обладающие сильным гипнозоитным действием, что делает их незаменимыми при радикальной терапии и радикальном профилактическом лечении трехдневной малярии с длительной инкубацией, оказывают также выраженное гаметоцитоцидное действие на половые клетки Р.falciparum. Применяют во время еды.
Противопоказания: нежелательно назначать беременным, кормящим матерям, а также лицам с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, при острых инфекционных заболеваниях, в период обострения ревматизма, при заболеваниях кроветворных органов и почек, стенокардии. Нельзя применять одновременно с препаратами, угнетающими кроветворение.
Побочные действия: боли в животе, диспепсия, боли в сердце, метгемоглобинемия, острый внутрисосудистый гемолиз с гемоглобинурией (при дефиците Г6ФДГ).
Предосторожности: не назначать примахин одновременно с сульфаниламидами, учитывать возможный дефицит Г6ФДГ.
Форма выпуска: таблетки по 3 и 9 мг.
Хранение: список Б. В банках темного цвета.
Хлорохина хлорид или хлорохина фосфат, (Делагил, Резохин, Маларекс, Арален) — наиболее широко применяемый противомалярийный препарат. Выпускается фирмами «Sanofi» и другими.
Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок, очень горького вкуса. Легко растворим в воде, очень мало — в спирте.
Показания: основной препарат для лечения и химиопрофилактики лекарственно чувствительной тропической и всех остальных видовых форм малярии. Хорошо всасывается в ЖКТ. Не противопоказан при беременности.
Противопоказания: при тяжелых поражениях сердца, диффузном поражении почек, нарушении функции печени, поражениях кроветворных органов. Нельзя больным с эпилепсией и псориазом.
Побочные действия: дерматит, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, шум в ушах, нарушение аккомодации, анорексия, боли в животе, умеренная лейкопения, снижение остроты зрения, мелькание в глазах, отложение пигмента в роговице. Быстрое в/в введение может привести к коллапсу.
Предосторожности: часто проводить общие анализы крови и мочи, следить за функцией печени, периодически — офтальмологические обследования.
Форма выпуска: таблетки по 100 и 150 мг основания, порошок, ампулы по 5 мл 5% раствора.
Хранение: список Б, порошок — в хорошо закрытой таре, защищенной от света; таблетки и ампулы — в защищенном от света месте.
Хинин, Quinine (хинина гидрохлорид, хинина сульфат) — противома-лярийный препарат. Белый кристаллический порошок, без запаха, очень горького вкуса. Легко растворим в воде (хинина гидрохлорид) и спирте. Обладает гемашизонтоцидным действием, выраженным тропизмом к кровяным стадиям, питающимся гемоглобином.
Показания: препарат первой линии для лечения полирезистентной тропической малярии, для парентерального применения у больных с непереносимостью перорального приема препаратов.
Побочные действия: шум в ушах, головокружение, рвота, сердцебиение, дрожание рук, бессонница. Эритема, крапивница, маточные кровотечения, гемоглобинурийная лихорадка. При в/в введении возможно падение артериального давления или развитие сердечной аритмии. При в/м введении возможно нарушение стерильности.
Предосторожности: нельзя при идиосинкразии к хинину.
Противопоказания: гиперчувствительность, дефицит Г6ФДГ, декомпенсация сердечной деятельности, поздние месяцы беременности.
Формы выпуска: таблетки хинина гидрохлорида по 250 и 500 мг, ампулы хинина дигидрохлорида по 1 мл 50% раствора.
Хранение: в хорошо закрытой таре, защищенной от света.
Правила:
1) При появлении рвоты ранее чем через 30 мин после приема внутрь противомалярийного препарата следует повторно принять ту же дозу. Если рвота возникла через 30-60 мин. после приема таблеток, то дополнительно назначают половину дозы этого препарата.
Приложение 4
Распространение тропической малярии, устойчивой к противомалярийным препаратам
| Страна | Отмечена устойчивость к | |
| Хлорхину | Мефлохину | |
| Ангола | + | — |
| Афганистан | + | — |
| Бангладеш | + | — |
| Бенин | + | — |
| Боливия | + | — |
| Ботсвана | + | — |
| Бразилия | + | — |
| Буркина-Фасо | + | — |
| Бурунди | + | — |
| Бутан | + | — |
| Джибути | + | — |
| Заир | + | — |
| Замбия | + | — |
| Зимбабве | + | — |
| Индия | + | — |
| Индонезия | + | — |
| Иран | + | — |
| Йемен | + | — |
| Камбоджа | + | + (в западных провинциях) |
| Камерун | + | — |
| Кения | + | + |
| Китай | + | — |
| Колумбия | + | — |
| Коморские Острова | + | — |
| Кот-д*Ивуар | + | — |
| Лаос | + | — |
| Либерия | + | — |
| Мавритания | + | — |
| Мадагаскар | + | — |
| Малави | + | — |
| Малайзия | + | — |
| Мали | + | — |
| Мьянма (бывшая Бирма) | + | — |
| Мозамбик | + | — |
| Намибия | + | — |
| Непал | + | — |
| Нигер | + | — |
| Нигерия | + | — |
| Оман | + | — |
| Пакистан | + | — |
| Папуа-Новая Гвинея | + | — |
| Перу | + | — |
| Руанда | + | — |
| Сан – Томе и Принсипи | + | — |
| Саудовская Аравия | + | — |
| Свазиленд | + | — |
| Сенегал | + | — |
| Соломоновы острова | + | — |
| Сомали | + | — |
| Судан | + | — |
| Суринам | + | — |
| Сьерра- Леоне | + | — |
| Таджикистан | + | — |
| Таиланд | + | + (пограничные с Мьянмой и Камбоджей районы) |
| Танзания | + | — |
| Того | + | — |
| Уганда | + | — |
| Филиппины | + | — |
| Французская Гвиана | + | — |
| Центрально- Африканская Республика | + | — |
| Чад | + | — |
| Шри- Ланка | + | — |
| Экваториальная Гвинея | + | — |
| Эритрея | + | — |
| Эфиопия | + | — |
| Южная Африка | + | — |
Растущая устойчивость к противомалярийным препаратам распространяется быстрыми темпами, что подрывает усилия по борьбе с малярией.
Лекарственная устойчивость (резистентность) малярийных паразитов определяется (по Bruce-Chwatt, 1986) как «способность штамма паразита размножаться или выживать в присутствии концентраций препарата, которые в норме разрушают паразитов того же вида или предотвращают их размножение». Такая устойчивость может быть относительной (паразит податлив повышенным дозам, вполне переносимым хозяином) или полной (паразит противостоит максимальным дозам, переносимым хозяином).
При лечении монопрепаратами на основе артемизинина пациенты могут преждевременно прекращать лечение в связи с быстрым исчезновением симптомов малярии. При таком незавершенном лечении в крови у пациентов остаются устойчивые паразиты. Без второго препарата, предоставляемого в качестве компонента комбинированной терапии (как это делается при АКТ), эти устойчивые паразиты выживают и могут быть переданы комару, а затем другому человеку. Поэтому, монотерапия является одной из основных причин распространения устойчивости к артемизинину.
Если устойчивость к артемизинину получит дальнейшее развитие и распространится в другие крупные географические районы, как это случилось ранее с хлорохином и сульфадоксином-пириметамином (СП), последствия для здоровья людей могут быть катастрофическими, так как альтернативных противомалярийных лекарств в ближайшие пять лет не появится.
ВОЗ рекомендует проводить регулярный мониторинг устойчивости к противомалярийным препаратам и поддерживает страны в активизации их усилий в этой важной области работы.
В настоящее время ответ P.falciparum на действие противомалярийных препаратов оценивают по 4-бальной шкале по результатам 28-дневного теста in vivo:
• S-ответ — полная податливость (чувствительность).
• R-I ответ — ближние рецидивы бесполой паразитемии после временного освобождения крови от паразита.
• R-II ответ — значительное снижение бесполой паразитемии без освобождения крови от паразита у менее чем 25% больных.
• R-III ответ — отсутствие заметного снижения бесполой.
Приложение 5.
Профилактика малярии
Борьба с переносчиками является основным способом снижения уровня передачи малярии на уровне отдельных сообществ. Это единственное мероприятие, которое может снизить передачу малярии с очень высоких уровней практически до нуля. В области личной профилактики малярии первой линией обороны является индивидуальная защита от укусов комаров.
В самых разных условиях эффективны два вида борьбы с переносчиками.
1. Обработанные инсектицидом противомоскитные сетки (ОИС).
Предпочтительным типом ОИС для медико-санитарных программ по распространению являются сетки, пропитанные инсектицидом длительного действия (СИДД). ВОЗ рекомендует обеспечивать охват всех людей, подвергающихся риску и в большинстве мест. Самым эффективным по стоимости способом достижения этой цели является бесплатное предоставление СИДД с тем, чтобы каждый человек каждую ночь спал под СИДД.
2. Распыление внутри помещений инсектицидов остаточного действия. Распыление инсектицидов остаточного действия внутри помещений (РИОДВП) является самым действенным способом быстрого снижения уровня передачи малярии. Полный потенциал этого мероприятия реализуется при условии, что распыление производится, по меньшей мере, в 80% домов в целевых районах. Распыление внутри помещений эффективно в течение 3-6 месяцев, в зависимости от используемого инсектицида и типа поверхностей, на которые производится распыление. ДДТ может быть эффективным в некоторых случаях в течение 9-12 месяцев.
Схемы личной химиопрофилактики выезжающих в эндемичные по малярии страны в зависимости от особенностей ситуации в их очагах
|
Варианты очагов |
Препараты | Схемы приема | Типовые страны |
| Очаги тропической малярии без устойчивости к хлорохину | хлорохин* | 300 мг основания (2 таблетки) еженедельно | Гаити, Доминиканская Республика, Центральная Америка северо-западнее Панамского Канала |
| Очаги тропической малярии с устойчивостью к хлорохину | мефлохин* | 250 мг основания еженедельно | Тропическая Африка, Бразилия, Колумбия и др. |
| Очаги с мультире- зистентностью P.falciparum | доксициклин | 100 мг (1 таблетка/капсула) ежедневно | пограничные районы Таиланда с Камбоджей и Мьянмой |
| Очаги трехдневной малярии | Хлорохин* | 300 мг основания (2 табл.) еженедельно | Турция, Ирак, Сирия, Азербайджан |
| Очаги трехдневной и лекарственно-чувствительной тропической малярии | Хлорохин* | 300 мг основания (2 табл.) еженедельно | Мексика, Центральная Америка, Гаити, Доминиканская республика, Парагвай, Ар-гентина, Таджикистан |
Прикреплённые файлы
Внимание!
Если вы не являетесь медицинским специалистом:
-
Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
-
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта», не может и не должна заменять очную консультацию врача.
Обязательно
обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
-
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может
назначить
нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
-
Сайт MedElement и мобильные приложения «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта» являются исключительно информационно-справочными ресурсами.
Информация, размещенная на данном
сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
-
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший
в
результате использования данного сайта.
Краткий обзор
Предисловие: Артесунат представляет собой противомалярийное средство с широкой противораковой активностью в экспериментах и результатах о случаях применения in vitro и на животных. Артесунат не изучался в строгих клинических испытаниях на противораковые эффекты.
Цели: определить противоопухолевый эффект и переносимость перорального при колоректальном раке (КРР).
Методы: Это было целенаправленное двойное слепое исследование с контрольной группой плацебо и со случайной выборкой пациентов. Пациенты, которым была запланирована лечебная резекция в очаговом районе выявленном биопсией подтверждённая единственным первичным участком в качестве лечения КРР, были выбраны случайным образом (n = 23) с помощью сгенерированного компьютерного кода, который поставляется в непрозрачных конвертах; код же используется для получения перед операцией 14 ежедневных доз перорального артесуната (200 мг; n = 12) или же плацебо(n = 11). Первичным критерием результата была доля клеток опухоли, подвергшихся апоптозу (существенно, если анализ TUNEL показал более 7 %). Вторичные иммуногистохимические результаты данные опухолевые маркеры: VEGF, EGFR, c-MYC, CD31, Ki67 и p53, а также клинические ответы.
Результаты: 20 пациентов (артесунат = 9, плацебо = 11) завершили испытание в соответствии с протоколом. Случайные группы были сопоставимы клинически и по свойствам опухоли. Апоптоз более чем в 7 % клеток наблюдался у 67 % и 55 % в группах артесуната и плацебо соответственно. Используя анализ Байеса, удалось выяснить, что вероятность удачного лечения артесунатом и плацебо составила 0,89 и 0,79 соответственно. Однако, в течение среднего периода наблюдения, длиной 42 месяца, лишь у 1 пациента из группы артесуната и у 6 пациентов из группы плацебо развился рецидив колоректального рака.
Пояснение: артесунат обладает антипролиферативными свойствами при КРР и обычно хорошо переносится.
1. Введение
Колоректальный рак составляет 9 — 10 % от случаев заболевания в год во всём мире у мужчин (746 000 случаев) и у женщин (614 000 случаев). В Великобритании ежедневно диагностируется 110 новых случаев, причём пожилые пациенты особенно подвержены риску смерти, а более 50 % вновь диагностированных случаев имеют сопутствующие заболевания. Резекция – это единственное действительно работающее лечение неметастазирующего КРР, но оно должно сочетаться с неоадъювантной химио- и / или лучевой терапией для ослабления более сложных проявлений. Прогноз при использовании лучших доступных методов лечения не увеличивает выживаемость с ремиссией или общую выживаемость более 60% через 5 лет после постановки диагноза. Для большинства пациентов доступ к передовым методам лечения отсутствует, он слишком дорог для того, чтобы быть широко доступным, или связан со значительной болезненностью, что еще больше снижает их выживаемость. Поэтому существует постоянная и срочная потребность в разработке новых, дешевых, эффективных и безопасных методов лечения КРР. Один из подходов состоит в изучении существующих лекарств, которые уже обладают некоторыми противораковыми свойствами, в экспериментальных условиях и в оценке их безопасности и эффективности в исследованиях in vivo.
Артесунат получают из артемизинина, который экстрагируется из Artemisia annua L., и является широко используемым противомалярийным средством, которое можно вводить пероральным, ректальным и парентеральным путями. Вскоре после выделения артемизинина в рамках китайской правительственной программы впервые были обнаружены противораковые свойства артемизинина. Впоследствии многие исследования артемизининов с использованием моделей in vitro и опытов на животных подтвердили их замечательную способность оказывать широкое противораковое действие. Они уменьшают пролиферацию клеток и тормозят ангиогенез при этом запуская запускают апоптоз. Были только отдельные сообщения о случаях противоракового действия артемизининов у людей. К ним относятся случаи метастатической увеальной меланомы, плоскоклеточной карциномы гортани и макроаденомы гипофиза. Открытое китайское исследование, посвященное лечению пациентов с немелкоклеточным раком легкого, показало, что время до начала активного прогрессирования рака увеличилось по сравнению с контрольной группой, когда артесунат был добавлен к традиционному лечению, но не повлиял на смертность. Первое открытое исследование пациентов, получающих артесунат при лечении запущенного рака шейки матки, показало, что он хорошо переносится и улучшает симптомы. Была проведена II фаза исследования активности артесуната в неоперабельных опухолях собак и эффективности экстрактов A. annua при 5 саркомах у животных. В этом исследовании изучаются эффекты противодействия КРР и переносимость артесуната, используемого в качестве монотерапии, в конкретно обозначенных случаях.
2. Методы
2.1. Этический вопрос.
Исследование было одобрено Этическим Комитетом Уондсворта и было зарегистрировано.
2.2. Общая сводка.
Это было целенаправленное двойное слепое исследование с контрольной группой плацебо со сбалансированной рандомизацией пациентов (1:1), проведенное в Лондонском университете Святого Георгия, Великобритания, и поддержанное доверительной организацией клиники Святого Георгия.
2.3. Выборка участников.
Выбранными участниками исследования были пациенты с колоректальной аденокарциномой единой первичной локализации, которая подтверждена биопсией; в возрасте 21-90 лет; со всеми стадиями, поддающимися хирургическому лечению и не требующими неоадъювантного лечения; с плановой лечебной резекцией; и с письменным информированным согласием.
2.4. Критерии, не позволяющие людям участвовать в исследовании.
К ним относились: противопоказания к применению артесуната из-за гиперчувствительности; беременность; наличие в анамнезе проблем со слухом или равновесием; иммуносупрессия или сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, взаимодействуют с артесунатом (см. ниже); вес <50 кг или >100 кг; тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл); другое запланированное вмешательство, помимо стандартного ухода; неспособность дать информированное согласие; неспособность или нежелание принимать эффективные контрацептивы у женщин детородного возраста; хроническая болезнь почек в 3 стадии или выше (EGFR <60 мл/мин); билирубин N2 верхней границы нормы без гемолиза или известных хронических заболеваний печени.
2.5. Набор участников.
Набор происходил в Доверительном центре клиники Святого Георгия в Лондоне с 9 марта 2009 года по 15 октября 2012 года.
2.6. Ход работы.
Пациенты получали две недели экспериментального лечения (артесунат или плацебо) непосредственно перед операцией и стандартным лечением. Артесунат (Arinate ® 100 мг) был изготовлен компанией Famar Italia S. p.A, а соответствующие таблетки плацебо были изготовлены компанией MPF в Нидерландах по лицензии на производство в соответствии с ЕС cGMP, сертифицированной компанией Dafra Pharma (Бельгия). Исследуемый препарат был упакован, маркирован и сертифицирован компанией B&C CliniPack (Бельгия) и имел размеры упаковки 30 × 100 мг, а также был получен, сохранен и распределен аптекой St George’s Healthcare NHS Trust.
Доза артесуната для исследования составляла 200 мг перорально, ежедневно в течение четырнадцати дней, при этом прием препарата прекращался за 48-72 ч до операции.
Медикаментозное лечение осуществлялось в блистерных упаковках с одной индивидуальной коробкой для каждого пациента, содержащей 14 доз, достаточных на весь период исследования.
Не было никакой задержки в операции, если пациенты входили в это исследование, ни каких-либо других изменений в клиническом ведении, и правило 62 дня (требующее лечения в течение этого периода времени после подтверждения диагноза) было строго соблюдено.
2.7. Результаты.
Первоначальной конечной точкой исследования было наличие или отсутствие значительного апоптоза в эпителиальных клетках опухолевого образца, определяемого как N7% клеток с апоптотическими признаками.
Второстепенные варианты исхода исследования включали в себя: семь иммуногистохимических окрашиваний, нанесенных на парафиновые образцы опухоли и количественно оцененных как в эпителиальных клетках, так и в фибробластах: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), статус c-MYC и EGF-рецепторный статус; плотность микрососудов, определяющая количество кластера дифференцировки 31 (CD31) про-Тейна; пролиферативную активность, оцениваемая с помощью окрашивания Ki67 и экспрессии белка-супрессора опухоли р53. Каждое пятно у каждого пациента обычно оценивалось в 6 микроскопических областях с полуавтоматической системой (в некоторых случаях оценивалось 7 или 8 областей, а в некоторых – особенно для фибробластов-измерения менее 6 или вообще не могли быть оценены).
2.8. Образцы крови.
Были взяты три образца крови: (1) в исходном состоянии, (2) после одной недели приема лекарств (после внесения поправок в протокол для усиления контроля безопасности) и (3) после окончания двухнедельного приема лекарств (непосредственно перед операцией). В каждом образце меры безопасности включали анализ калия, натрия, креатинина, мочевины, альбумина, щелочной фосфатазы, АЛТ, билирубина, гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов. Карциноэмбриональный антиген (КЭА) контролировался там, где он был доступен у пациентов в исходном состоянии и после сравнения результатов.
2.9. Последующие и вторичные результаты.
Это были показатели безопасности и переносимости артесуната (как клинические, так и лабораторные) в соответствии с общепринятыми критериями, оцениваемыми путем сравнения исходных результатов анализа крови и результатов во время или после лечения, а также противораковой эффективности (с маркерами, описанными выше).
2.9.1. Изменения в предполагаемых результатах.
Не было никаких изменений в предполагаемых конечных результатах.
2.10. Размер выборки.
Ориентировочный расчет размера выборки, учитывая инновационный характер этого пилотного исследования, был проведен при первом расчёте до начала исследования, основанного на предположении, что колоректальный рак вряд ли будет вызывать значительный апоптоз, если его не лечить. Ожидалось, что у большинства пациентов в группе плацебо (более 95%) будет менее 7% клеток с апоптотическими свойствами. У большинства пациентов (более 60%) в группе артесуната ожидался значительный апоптоз. Эта большая разница была получена из опубликованных базовых оценок апоптотических индексов. При равных размерах групп размер выборки 2*11 оценивался как имеющий 80%-ную мощность и принимающий ошибку I типа в 5% за превосходство, имея в виду, что в большинстве пилотных исследований цель состоит в том, чтобы продемонстрировать доказательство концепции, а не исключительно проверить гипотезу.
2.11. Принцип случайности раздела групп.
Испытуемые были распределены случайным образом для получения артесуната или плацебо в равных количествах. Разделение проводилось с использованием сгенерированного компьютером кода, а результаты предоставлялись компанией Dafra Pharma в непрозрачных и запечатанных конвертах. После регистрации и выделения следующего номера исследования в серии, участники получили свой специальный пакет от фармацевта. Копии ключей к кодам случайной выборки хранились только у фармацевта клинических испытаний, а этапы распределения и контроля выполнялись в Бельгии. Код не был открыт для исследователей, пациентов, сборщиков данных до тех пор, пока сбор данных не закончился, гистологические результаты не были проанализированы и наборы данных не были заблокированы.
2.12. Механизм сокрытия создания и и распределения последовательностей для случайного выбора.
Исследуемые препараты были предварительно упакованы в блистерные упаковки и последовательно пронумерованы для каждого участника в соответствии с графиком разделения случайным образом. Каждому участнику присваивался порядковый номер после того, как он давал согласие на участие в исследовании и после проверки соответствия требованиям, и они получали упаковку лекарств с соответствующим номером случайного выбора.
2.13. Принцип слепого исследования.
В ходе исследования возникла необходимость отменить принцип эксперимента вслепую 2 участникам по просьбе MHRA после получения уведомления о нежелательных симптомах. Принцип слепого исследования был сохранен для всех инвесторов, и коды были предоставлены офисом спонсора (SGUL) в MHRA.
2.14. Сбор данных и их структура.
Иммуногистопатологические данные приводили к многократным измерениям на одного человека, поскольку количество слайдов различалось в зависимости от размеров опухолей. Каждое измерение представляет собой оценку окрашивания раковых клеток, обнаруженных на слайде, причем 0 означает отсутствие окрашивания, наблюдаемого на срезе. Таким образом, набор данных наследует иерархическую структуру с пациентами на первом уровне и в рамках отдельных измерений как на уровне два. За исключением трех особей (Рис. 1), нет записей, считающихся недостающими для статистического анализа.
2.15. Исследовательский Статистический Анализ.
Характер всех переменных данных был графически оценен и суммирован соответствующим образом с низким/средним стандартным отклонением для непрерывных данных или пропорциями для двоичных данных. Корреляции были исследованы с коэффициентом Спирмена.
2.16. Результаты иммунохимии и тщательнейший анализ полученных данных.
Модель случайных эффектов (дисперсионных компонентов) была использована для иммунохимических данных, чтобы правильно фиксировать их вариабельность, учитывая присущую им иерархическую структуру.
Пациенты наблюдались с измерениями CEA каждые 6 месяцев и ежегодной компьютерной томографией на предмет рецидива заболевания. Время, прошедшее с момента операции до первого рецидива заболевания, было смоделировано с помощью анализа выживаемости. Пациент CRC06 был включен в анализ выживаемости, и хотя не было получено никаких образцов для иммунохимии, было известно, что пациент выжил. Пациент CRC13 был первоначально рандомизирован на артесунат, но был включен в анализ выживаемости в качестве плацебо, поскольку она не получал никакого препарата (в соответствии с протоколом анализа). Пациент CRC21 был признан отсутствующим, и был проведен анализ чувствительности, включающий его либо в группу артесуната, либо в группу плацебо. Модель пропорциональной опасности ЦОГ(плацебо) (PH) была применена для исследования соотношения рисков рецидива заболевания для артесуната по сравнению с плацебо. И их точечные 95% доверительные интервалы предусмотрены для каждой группы лечения.
2.17. Статистический вывод.
При возникающей необходимости применялся как байесовский анализ на основе моделей так и классические частотные подходы. Частотная статистическая значимость условно ассоциируется с Р-значениями менее 0,05 с неопределенностью параметров, оцениваемых по 95% доверительным интервалам (Ди). Оценки параметров в выводе байесовского анализа суммируются по их итоговым средним значениям и соответствующим 95% достоверных интервалов (CrI). Первоначально не предполагалось никаких предварительных знаний о параметре, количественно определяющем лечебный эффект, т. е. разница между группами выводилась с точки зрения иммунохимических измерений и выводов, которые были сделаны. Если существует предварительная информация, то целесообразно оценить, как изменяются значения параметров на основе этих данных. Ki67 и CD31 были единственными участками с предварительной известной анти-колоректальной информацией. Анализ чувствительности был проведен с помощью Ki67. Использованное статистическое программное обеспечение включало OpenBUGS & STATA.
3.Результаты
3.1. Обзор на участников.
12 пациентов были случайно выбраны для приема артесуната и 11 — для приёма плацебо. 2 пациента не получали артесунат, несмотря на своё присутствие в группе подопытных (один из них выехал на операцию за пределы Великобритании и не мог быть прослежен, а срок годности препарата для соответствующей партии был достигнут, когда другой пациент оказался на месте).Ещё один получатель артесуната не мог быть оценен в первичных результатах точки, поскольку после операции гистологически опухоль не была идентифицирована. Набор участников исследования закончился после того, как было набрано запланированное количество испытуемых.
- Исходные данные
Исходные демографические и клинические характеристики собраны в Таблице 1. Между группами было также произведено сравнение, в том числе по стадиям Дюкса.
Таблица 1
Исходные демографические, клинические и лабораторные характеристики
|
Артесунат N=12 Значение (SD) |
Плацебо n=11 Значение (SD) |
Количествоª (артесунат/плацебо) |
|
|
Демография |
3 |
||
|
Возраст (л) |
69 (11) |
66 (14) |
12/10 |
|
Пол (%, ж) |
0,58 |
0,64 |
|
|
Национальность (% кавказцы) |
0,83 |
0,82 |
|
|
Рост (м) |
1,70 (0,12) |
1,62 (0,08) |
10/9 |
|
Вес (кг) |
74 (16,7) |
75 (66,85) |
11/10 |
|
Биохимия |
|||
|
Натрий (ммоль/л) |
140 (1)ª |
139 (2,28) |
11/11 |
|
Альбумин (г/л) |
38 (5,7) |
36 (5,7) |
11/11 |
|
АЛТ (ЕД/л) |
23 (8) |
24 (10)ª |
11/11 |
|
Билирубин (µмоль/л) |
9 (3) |
8 (3) |
9/11 |
|
Креатинин (µмоль/л) |
73 (23) |
65 (15) |
9/11 |
|
Мочевина (ммоль/л) |
5 (2) |
5 (1) |
9/11 |
|
Гематология |
|||
|
Гемоглобин (г/дл) |
11,5 (2) |
12,2 (2)ª |
9/11 |
|
Количество лейкоцитов (/л) |
5,3 (2,8) |
6,7 (2) |
9/11 |
|
Количество тромбоцитов |
370000 (20000)ª |
31300 (78000) |
8/11 |
|
Стадии Дюкса |
|||
|
А |
2 |
2 |
|
|
В |
5 |
3 |
|
|
С1 |
2 |
6 |
|
|
С2 |
1 |
1 |
ªКоличество добровольцев, учтенных в каждом пункте, отмечено в последней колонке
- Первичный результат
55% реципиентов плацебо и 67% добровольцев, принимавших артесунат, получили первичный результат (пациенты, у который доля апоптических клеток составляла >7%). Во время организации данного исследования предполагалось, что только ≤1/11 пациентов, получающих плацебо, будут иметь >7% опухолевых клеток в стадии апоптоза. Неожиданно высокие исходные данные в группе плацебо препятствовали выявлению эффекта артесуната в первичном результате. Результаты для использования в TUNEL представлены в Таблице 2
Таблица 2.
|
Маркеры |
Значения Артесуната |
95% Crl |
Значения Плацебо |
95% Crl |
Спец. Коэффициент эффекта(P) |
Разница или изменения |
Анализ чувстви тельности |
|
Эпителиальные |
|||||||
|
c-MYC |
45 |
(27,53) |
43 |
(27,64) |
0.59 |
2.6(-22,26) |
|
|
CD31 |
8 |
(3,12) |
5 |
(2,9) |
0.79 |
2.6(-4,9) |
|
|
EGFR |
32 |
(12,58) |
7 |
(9,45) |
0.66 |
5.4(-24,32) |
|
|
p53 |
25 |
(5,45) |
18 |
(3,35) |
0.72 |
7 (-20,30) |
|
|
Tunel |
18 |
(4,32) |
20 |
(7,32) |
0.4 |
-2(-20,17) |
|
|
VEGF |
38 |
(21,54) |
43 |
(40,75) |
0.45 |
-5(-28,17) |
|
|
Ki67 |
33 |
(13,52) |
49 |
(31,66) |
0.11 |
-16(-42,10) |
N(0, 1000) |
|
Неинформа тивно |
|||||||
|
34 |
(14,53) |
48 |
(31,65) |
0.13 |
-15(-40,10) |
N(0, 100) |
|
|
Малоинформа тивно |
|||||||
|
38 |
(22,54) |
44 |
(29,59) |
0.23 |
-6(-22,10.1) |
N(0, 10) |
|
|
Информативно |
|||||||
|
32 |
(12,51) |
49 |
(32,66) |
0.08 |
-18(-42, |
N(-15, 1000) |
|
|
Неинформативно |
|||||||
|
32 |
(13,51) |
49 |
(32,66) |
0.08 |
-18(-42, |
N(-15, 100) |
|
|
Малоинформативно |
|||||||
|
32 |
(17,49) |
48 |
(33,63) |
0.03 |
-15(-31, 0) |
N(-15, 10) |
|
|
Информативно |
|||||||
|
Фибробластовые |
|||||||
|
c-MYC |
7 |
(-7, 21) |
19 |
(7, 32) |
0.10 |
-12(-30,7) |
|
|
CD31 |
13 |
(-2, 26) |
11 |
(0, 23) |
0.58 |
1(-17,19) |
|
|
EGFR |
0.1 |
(-0.5, 0.7) |
0.4 |
(0, 0.9) |
0.21 |
-0.3(-1,1) |
|
|
Ki67 |
5 |
(-3, 12) |
10 |
(3, 16) |
0.16 |
-5(-15,5) |
|
|
p53 |
0.7 |
(-0.8, 2.1) |
0.9 |
(-0.3,2) |
0.40 |
-0.2(-2.1, 1.2) |
|
|
Tunel |
3 |
(0,5) |
4 |
(1,6) |
0.31 |
0.8(-4,3) |
|
|
VEGF |
0.2 |
(-0.02, 0.5) |
0.2 |
(0.1, 0.3) |
0.52 |
0.02(-0.3, 0.3) |
Предсказанные “грандиозные средства” результатов иммуногистохимии. Результаты представлены в линейной шкале группами лечения с их 95% достоверными интервалами после байесовского анализа, который учитывает вариабельность внутри отдельных измерений, а также между различными индивидуумами в кластере. Вероятность положительного эффекта – это вероятность того, что разница между большими средними в двух группах (артесунат-плацебо) больше 0 (и не является p-значением). *Для Ki67 все соответствующие оценки с информативностью представлены после анализа чувствительности, причем сначала представлены скептические мнения, а затем информативные итоги. Результаты для некоторых эпителиальных случаев были коррелированы друг с другом у реципиентов плацебо (EGFR и c-MYC; r = 0,664; 0,026) и для реципиентов артесуната (EGFR и p53, r = 0,68; p = 0,04 и Tunel и p53, r = 0,87; p = 0,0025).
- Вторичный результат
- Иммуногистохимические анализы
Таблица 2 представляет собой анализ результатов иммуногистохимической диагностики. Случайные эффекты, представленные в линейной шкале, представляют собой апостериорные распределения значений групп, их 95% Crl и их прогнозируемые различия между группами, которые находятся по обе стороны от 0 в большинстве измерений, предполагая, что две группы не имеют существенных различий для большинства изученных маркеров.
Интересно, что возможность ослабевания окрашивания Ki67 после артесуната составляет 89-92% (Таблица 2: результат 1-0.11, так как Ki67 подавлен) с использованием неинформативного апостериорного распределения в разнице Ki67 между группами и в результате последующих различий -16 (-42, 10) в ходе лечения. Схожий результат подтверждается, если достоверность параметров увеличивается, как показано на Графике 2а. В случае положительного информационного априорного распределения артесуната -15 (N(-15,10)), вероятность эффективности артесуната возрастает до 97% (1-0,03; Таблица 2), изменяя распределение параметров, как показано в Графике 2b.
Для завершения данного анализа мы включили скептическое информативное априорное распределение для этого параметра (N (0, 10)) Несмотря на это, вероятность эффективности артесуната остается на отметке 0,77 с истинным значением в -16 (-22,10; Таблица 2). CD31 также дает высокую вероятность (0,79) эффективности лечения. Показательное иммуноокрашивание представлено на Графике 3.
График 2. 2а Ki67 окрашивание в лечебной группе.
Представлены индивидуальные результаты окрашивания Ki67 эпителиальных клеток (% положительный), основные показатели в каждой лечебной группе, предсказанные моделью случайных эффектов и индивидуальные прогнозы. Присутствуют межквартиальные интервалы для грубых измерений, а интервалы вероятностью 95% относятся к прогнозируемым индивидуальным и групповым значениям. Этот анализ был сделан со случайными пропущенными значением (MAR) с большой долей неопределенности пропущенных индивидуальных значений, как ожидается и представлено для 3 случайных добровольцев, получающих артесунат, которые не могут быть проанализированы по причинам, данных в результатах. Эти результаты соответствуют неинформативному априорному распределению с учетом различий в двух группах. 2b Анализ чувствительности касательно априорной информации различи между двумя группами с учетом Ki67. Анализ был оправдан опубликованными результатами эксперимента. Вероятность того, что разница между артесунатом и плацебо некативна остается высокой даже в случае скептического априорного распределения без эффекта.
График 3. Иммуногистохимическое окрашивание биомаркеров при колоректальном раке.
(а) Выявление апоптотических клеток с помощью метода TUNEL, (b) Ki67, (c) p53, (d) EGFR, (e) c-MYC, (f) CD31, (g) VEGF, (h) негативный контроль (без первичных антител). Увеличение х250. Для определения экспрессии белка был использован метод диагностики UltraVision (часть Thermo Fisher Scientific GmbH, Драйайх, Германия), как описано в Дополнительных методах. Имунноокрашенные слайды были просканированы с помощью Panoramic desk (цифровой сканер 3D Histotech Pannoramic, Будапешт, Венгрия) и обработаны (квантификация иммуноокрашенных слайдов) с помощью специального программного обеспечения (NuclearQuant и membraneQuant, 3DHISTECH), положительно окрашенное ядро или мембрана учитывалась в каждой определенной аннотированной области. Оценка параметров включает в себя общее количество выявленных объектов (ядро или мембрана) в каждой аннотированной области, среднее положительное и интенсивность. Окрашенные ядра (Ki67, р53, с-MYC, TUNEL) были посчитаны с использованием программ Nuclear Quant и Membrane-bound, а цитозольное окрашивание — программой MembraneQuant (3D histoQuant). Результаты представлены в Таблице 2.
- Анализ выживаемости
Во время медианного исследования в 42 месяца произошло 6 рецидивов в группе плацебо и 1 рецидив у реципиента артесуната. График 4 иллюстрирует результаты модели пропорциональных рисков Кокса. Коэффициент риска рецидива составляет 0,16 (95% Cl (0,02, 1/3)) в группе артесуната по сравнению с плацебо. Выживаемость после 2 лет в группе артесуната оценивается в 91% (95% Cl (54%б 98%)), в то время как в группе плацебо выживаемость после первого рецидива составляет только 57% (95% Cl (28%, 78%)). Полный анализ чувствительности для пациента CRC21 представлен в Дополнительной Таблице 1. Предполагается, что если этот доброволец находился в группе артемуната без случая рецидива в течение 3 лет, то эффективность препарата относительно выживаемости р будет равна р=0,07 (95% Cl 0,02, 1,21).
График 4. Кривые выживаемости после рецидива, предсказанные моделью пропорциональных рисков Кокса.
Пациент CRC21, предположительно, представляет собой совершенно случайное пропущенное значение (для изучения полного анализа чувствительности, пожалуйста, обратитесь к Дополнительной Таблице 1). В группе плацебо 2 добровольцев умерли в течение года (108, 170 дней), в исследовании осталось 10 (83%), еще двое — в течение следующего года (383, 663 дня), оставив 8 пациентов (66%), в течение третьего года исследования скончалось еще 2 пациента (749 и 990 дней). Таким образом, спустя три года осталось 50% добровольцев. В группе артесуната была зафиксирована 1 смерть спустя 552 дня, спустя 3 года в исследовании осталось 9 добровольцев (90%). Эти оценочные данные подтверждаются данными выше.
- Уровни РЭА
У 6 реципиентов артесуната и 4 реципиентов плацебо были измерены уровни РЭА до и после пробного лечения (и до резекции). В группе артесуната отсутствовали пациенты с повышенным уровнем РЭА, в то время как в плацебо-группе их было 3 (р=0,03, точный тест Фишера).
- Побочные действия
У 6 пациентов (26% популяции ITT) наблюдались побочные явления (2 тяжелых случая, Таблица 3 и Дополнительная Таблица 1). Два случая, возможно, связаны с исследуемым препаратом и детально описаны. В оставшихся 4 случаях возникли 2 случая осложнений (течь анастомозов после хирургического вмешательства), которые, как полагают, не связаны с артесунатом, и один случай железодефицитной анемии (с отсутствием нейтропении) был связан с сопутствующим заболеванием. Также было сообщено об одном случае тошноты. Детальное описание двух случает нейтропении дано ниже и проиллюстрировано в Графике 5.
СRC04: У 81-летней женщины весом 51 кг с анемией и изменениями в работе кишечника была обнаружена крупная полиповидная карцинома толстой кишки, которая не была обнаружена во время колоноскопии. Она была случайным образом выбрана для приема артесуната. Промежуточное сканирование не выявило распространения метастаз (CEA=3µг/л). Промежуточный обзор лечения не показал заметных результатов. Она была направлена на операцию, где была подтверждена анемия и нейтропения (График 4а). Ей было сделано переливание крови, таким образом, был зафиксирован побочный эффект III степени по шкале токсичности CTCAE. Нейтропения была вылечена на следующий день.
Пациентка прошла лапароскопическую правостороннюю гемиколэктомию с последующим восстановлением. Ей была предложена послеоперационная химиотерапия при умеренно дифференцированной pT3 аденокарциноме стадии В по Дюксу; она от нее отказалась. Данный случай был записан как нетяжелый побочный эффект, так как последующей госпитализации не последовало.
CRC07: У 79-летней женщины весом 50 кг была обнаружена анемия, ректальное кровотечение и изменения в работе кишечника в течение нескольких предшествующих месяцев.
В ее анамнезе присутствовала карцинома эндометрия, и 11 лет до этого она проходила абдоминальную гистерэктомию и билатеральную сальпингоофорэктомию с последующей лучевой терапией.
Колоноскопия подтвердила аденокарциному с труднопроходимыми структурами у селезеночного изгиба. Промежуточное КТ-сканирование грудного отдела, брюшной полости и области таза исключил метастазы. Пациентка была случайным образом выбрана для получения артесуната (до минимальной отметки в 56 µг/л, График 4b) без последующего вмешательства. У нее наблюдался стойкий тромбоцитоз, далее развилась анемия и лейкопения, которая была обнаружена в день запланированной операции (График 4с). Дооперационный скрининг был проведен за 5 дней до операции, он также зафиксировал анемию и лейкопению. Хирургическое вмешательство было отложено, после соответствующей медицинской консультации и обследования костного мозга анемия была вылечена путем переливания крови, а стойкая нейтропения — G-CSF. Случай зафиксирован как побочное действие III степени по шкале токсичности СТСАЕ.
Биопсия костного мозга показала нормальный эритропоэз с диспластическим гранулопоэзом и задержкой созревания. Некоторое количество миеловидных предшественников было вакуолизировано с нуклеоцитоплазматической асинхронией, но без избытка миелобластов. Мегакариоциты были в большом количестве. Небольшое увеличение плазматических клеток. Результаты связаны с медикаментозной миелосупрессией.
Количество нейтрофилов выросло спустя 2 дня приема G-CSF, который был прекращен. Пациенту была выполнена левосторонняя гемиколэктомия с резекцией en bloc небольшого сегмента тонкой и тонкой кишки и анастомозом тонкой кишки спустя 11 дней приема артесуната без каких-либо послеоперационных осложнений и снижения количества тромбоцитов (График 4с). Аденомакарцинома получила стадию С1 по Дюксу и Т4abN2MO. Опухоль оказалась низкодифференцированной аденокарциномой перстеневидного типа с экстрамулярной сосудистой инвазией. Ей было предложено пройти курс адъювантной химиотерапии, так как риск рецидива составлял ~50%. Она отказалась и предпочла только наблюдение. Спустя 3 года наблюдения было подтверждено полное выздоровление пациентки.
4.Обсуждение
Это первое рандомизированное двойное слепое исследование эффективности перорального лечения колоректального рака артесунатом. Отличительным свойством раковых клеток является избежание апоптоза (Фьядало, Киприаноу, 2012) с более высокими показателями апоптоза, связанными с более агрессивным колоректальным раком (Алькаид и др., 2013). Предварительно определенный первичный критерий (доля пациентов с положительно TUNEL-окрашенными раковыми клетками >7%) после лечения артесунатом был неинформативным, возможно, это связано с неожиданно большим количеством (55%) реципиентов плацебо; был превышен предварительно-определенный порог. Тем не менее, несколько вторичных критериев дали впечатляющие результаты несмотря на небольшой масштаб исследования и изменчивость количественной оценки иммуногистохимических маркеров.
Артесунат обладает высокой вероятностью (0,97, вычислена с помощью информативного априорного распределения в ходе байесовского анализа, График 2b) влияния на Ki67 окрашивание раковых клеток. Это относится и в высокой вероятности воздействия артесуната на Ki67 окрашивание фибробластов (0,84; Таблица 2). Ki67 — это маркер распространения раковых клеток, их повышенная регуляция связана с более неблагоприятным прогнозом при колоректальном раке. Другие биологические маркеры опухолей также оказались под воздействием артесуната, но с меньшей вероятностью (например, вероятность 0,79 повышенной экспрессии CD31). В одном случае (График 4b) было зафиксировано падения уровней РЭА на ~75% после 2 недель лечения артесунатом.
Вероятность отсутствия рецидивов также выше с артесунатом, чем с плацебо (за 3 года 0,89 по сравнению с 0,5; График 3), несмотря на ограниченные оценочные параметры (HR 0,16, р=0,091, Дополнительная Таблица 1) из-за небольшого количества добровольцев и, следовательно, побочных эффектов, включенных в исследование. До данного анализа не было зафиксировано случаев смерти у реципиентов артесуната (хотя у некоторых пациентов были относительно неутешительные прогнозы), но 3 случая летального исхода в плацебо-группе.
У двух пациентов, чей вес достигал нижнего предела для включения в исследование (50 кг, для получения эффективной дозировки в 4 мг/кг артесуната в сутки), развилась лейкопения (График 4). В одном случае заболевание возникло сразу после отмены артесуната, в то время как в другом G-CSF, вероятно, ускорил выздоровление. Исследование костного мозга предполагает токсичное воздействие артесуната. Данные результаты подтверждены недавними наблюдениями в области заболеваний при дозозависимой нейтропении с артесунатом (>4 мг/кг) (Бетел и др., 2010), хотя ранняя диагностика костного мозга не была проведена. Мы ввели промежуточный мониторинг за нейтропенией после наблюдения за малярией, однако не заметили подобных осложнений у других пациентов. Лейкопения, связанная с артесунатом, может быть дозозависимой у раковых пациентов, как в случае с малярией, и хотя позднее был зафиксирован гемолиз после использования артемизинина (Роллинг и др., 2014, 2010), у наших пациентов подобных осложнений не было. В будущих исследованиях будет безопаснее ограничить дозировку артесуната до <4 мг/кг и наблюдать за появлением гематологических осложнений. Недавняя публикация исследования по определению дозы артесуната при раке молочной железы с метастазами предполагает, что 200 мг в сутки может подходить для 3-недельной терапии (Эрикссон и др., 2014).
Наиболее часто у наших пациентов встречалось поражение печени, а затем брюшной полости и яичников. Так как добровольцы имели четкие поперечные и продольные границы во время операции, а различимые метастазы не были выявлены в ходе рандомизации, вероятно, микрометастазы распространились в результате сосудистой инвазии (СИ), вызванной рецидивом. Предыдущий опыт предполагает, что прогноз СИ снижает выживаемость при колоректальном раке (Ганапати и др. 2011; Лианг и др., 2007; Толбот и др., 1980; Бетдж и др., 2012). Пациенты с неясным распространением колоректального рака могут извлечь пользу из систематической нео-адъювантной терапии, и артесунат может быть очень эффективен, так как он не предполагает отсрочки операции. Он также сокращает метастазы в печени модели животного (Ли и др., 2007).
Эти наблюдения предоставляют важную информацию для организации последующих исследований. В ходе оценки нео-адъювантных свойств препарата мы также изучили механизмы действия артесуната на людей с колоректальным раком. Артесунат не возобновляет апоптоз в раковых клетках в нашем исследовании, но значительно снижает экспрессию Ki67. Ki67 — это важный маркер прогноза колоректального рака, в отличие от CD31, чья экспрессия растет. Эти результаты подтверждаются неконтролируемыми наблюдениями, проведенными при раке шейки матки (Янсен и др., 2011), когда также было зафиксировано менее интенсивное окрашивание Ki67, однако менее интенсивное окрашивание CD31 в кровеносных сосудах в этом исследовании противоречит нашим наблюдениям. Детальные лабораторные исследования противораковых механизмов артесуната, например, пролиферации (Эфферт и др., 2007, 2003; Юнг и др., 2004; Конкималла и Эфферт, 2010) (включая ангиогенез) сейчас могут быть интерпретированы в свете исследований in vivo. Необходимо провести более масштабные клинические исследования с артесунатом, направленные на нахождения более эффективной и удобной схемы лечения рака. Они могут предоставить ранее недоступные способы воздействия и взаимоусиливающий эффект текущих схем.
Таблица 3
Побочные действия. Для поиска распределения лечения, пожалуйста, обратитесь к Графику 2а.
|
Номер исследования |
Действие |
На фоне уже существующей болезни |
Связано с исследуемым препаратом |
Серьезность? |
Исследуемое лечение |
Результат |
|
CRC 004 |
Нейтропения и анемия |
Нет |
Возможно |
Нет |
Устранен |
|
|
CRC 007 |
Нейтропения и анемия |
Нет |
Возможно |
Да |
Прекращено |
Устранен |
|
CRC 017 |
Тошнота, но не рвота |
Нет |
Возможно |
Нет |
Продолжено без изменений |
Устранен |
|
CRC 018 |
Течь анастомоза |
Нет |
Не связано |
Да |
Устранен |
|
|
CRC 019 |
Течь анастомоза |
Нет |
Маловероятно |
Да |
Прекращено |
Устранен |
|
CRC 022 |
Анемия |
Да |
Маловероятно |
Нет |
Продолжено без изменений |
Устранен |
График 5. Побочные действия. а. Гемоглобин (заполненные красные круги, г/дл), общее количество лейкоцитов (заполненные синие квадраты, х10-9/л), количество нейтрофилов (зеленые треугольники х10-9/л) и количество тромбоцитов (серые ромбы, х) у пациента CRC 04 показаны с самого начала исследования (День 0). b. Уровень раково-эмбрионального антигена в сыворотке добровольца CRC 07 показан с самого начала исследования (День 0). с. Гематологические результаты пациента CRC 07 показаны с самого начала исследования (День 0) с символами, представлены а. Тх — переливание эритроцитов.
Финансирование и благодарность
Артесунат и плацебо были предоставлены Dafra Pharma (Тюрнхаут, Бельгия). Мы выражаем благодарность доктору Яну Полиниеки за оценку образцов и статистическую поддержку Комитета по мониторингу данных и безопасности, Николаусу Катсоуласу за клиническую поддержку и Дорис Фор за техническую помощь в проведении иммуногистохимии. Это исследование не получало какого-либо прямого финансирования. МЭМС были предоставлены Национальным научно-исследовательским советом Судана. Исследование посвящается памяти Ясмин Кришны.
Авторский вклад
SK и HJ обработали информацию и разработали исследование вместе с PGK, DK и TE; ICS провел статистический анализ, SG, MC, DK и SK занимались отбором добровольцев; HK организовал работу исследования; CF провел клинический гистопатологический анализ; ТE и МЭМС анализировали иммуногистохимию; SK представил первый план-проект, согласно которому все авторы предоставляли информацию для финального отчета. У авторов не возникало никаких конфликтов интересов.
Приложение А. Дополнительные данные
Все дополнительные данные к данной статье доступны онлайн https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(14)00034-6/fulltext.
Справочный материал
Алькаид Дж., Фунез Р., Руеда А. и др., 2013. Роль и прогностическая ценность апоптоза при колоректальной карциноме. BMC Clin. Pathol. 13 (1), 24.
Анфоссо Л., Эфферт Т., Альбини А., Пфеффер У., 2006. Анализ экспрессии генов, связанных с ангиогенезом, с помощью микрочипа для прогноза ответа раковых клеток на артемизинин. Pharmacogenomics J. 6 (4), 269-278.
Ареин М., Кэмпбел М. Дж., Купер К. Л., Ланкастер Г.А., 2010. Что такое пилотное исследование? Обзор современной практики и редакционной политики. BMC Med. Res. Methodol. 10, 67.
Бендардаф Р., Ристамаки Р., Куяри Х. и др., 2003. Апоптотический индекс и bcl-2 экспрессия как прогностические факторы при колоректальной карциноме. Oncology 64 (4), 435-442.
Бергер Т. Г.,Дикманн Д., Эфферт Т. и др., 2005. Артесунат в лечении увеальной меланомы с метастазами — первые опыты. Oncol. Rep. 14 (6), 1599-1603.
Бетдж Дж., Полхаймер М. Дж., Линдтнер Р. А. и др., 2012. Интрамуральная и экстрамуральная сосудистая инвазия при колоректальном раке: прогностическая значимость и качество патологического исследования. Cancer 118 (3), 628-638.
Бетел Д., Се Й., Лон К. и др., 2010. Дозозависимый риск нейтропении после 7-дневного курса монотерапии артесунатом у добровольцев Камбоджи с острой малярией Plasmodium falciparum. Clin. Infect. Dis. 15, е105-е114.
Бройер И., Эфферт Т., 2014. Лечение железосодержащей саркомы с помощью Artemisia annua. Nat. Prod. Bioprospect. 4. 113-118.
Эфферт Т., Рукер Г., Фалкенберг М. и др., 1996. Обнаружение апоптоза в KG-1a лейкемических клеток при лечении исследуемыми препаратами. Arzneimittelforschung 46 (2), 196-200.
Эфферт Т., Данстэн Х., Зауэебрей А., Миячи Х., Читамбар К., Р., 2001. Противомалярийный артесунат также эффективен против рака. Int. J. Oncol. 18 (4), 767-773.
Эфферт Т., Зауэрбрей А., Олбрич А. и др., 2003. Молекулярные режимы действия артесуната в линиях раковых клеток. Mol. Pharmacol. 64 (2), 382-394.
Эфферт Т., Рамирез Т., Гебхарт И., Халач М. И., 2004. Комбинированное лечение линий клеток мультиформной глиобластомы с помощью противомалярийного артесуната и эпидермальный фактор роста ингибитора рецепторной тирозинкиназы OSI-774. Biochem. Pharmacol. 67 (9), 1689-1700.
Эфферт Т., Джиаизи М., Мерлинг А., Краммер Р. Х., Ли-Уэбер М., 2007. Артесунат вызывает АФК-опосредованный апоптоз в доксорубицин-резистентных лейкемических Т-клетках. PloS One 2 (8), e693.
Эрикссон Т., Влэнк А., фон Хагенс К., Эштон М., Абэло А., 2014. Популяционная фармакокинетика артесуната и дигидроартемизинина во время долгосрочного применения артесуната пациентами с раком молочной железы с метастазами. Eur. J. Clin. Pharmacol. 70, 1453-1463.
Ферлэй Дж.,Соирджоматарам И., Эрвик М. и др., 2012. GLOBOGAN v1.0. Распространенность и коэффициент смертности рака в мире: МАИР База данных No. 11 [Интернет], (доступ 11 июля, 2014).
Фьяндало М.В., Киприаноу Н., 2012. Контроль каспазов: помощник апоптоза раковых клеток. Exp. Oncol. 34 (3), 165-175.
Ганапати С., Кумар Д., Катсоулас Н. и др., 2011. Колоректальный рак в молодом возрасте: тенденции, характеристики и выводы. Int. J. Color. Dis. 26 (7), 927-934.
Гомез М. Ф., Фиаз М.А., Гиапонг Дж. О. и др., 2009. Доврачебный ректальный прием артесуната для избежания смерти и потери трудоспособности при тяжелых формах малярии: плацебо-контролируемое исследование. Lancet 373 (9663), 557-566.
Хин Т. Т., Арнольд К., Вин Х. и др., 1992. Сравнение суппозиторий артемизинина, внутривенного введения артесуната и квинина при лечении церебральной малярии. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 86, 582-583.
Хин Т.Т., Арнольд К., Хунг Н. Г. и др., 1994. Единоразовое лечение артемизинином и мефлохином при острой неосложненной малярии.Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 88, 688-691.
Икенага М., Такано Й., Саегуза М. и др., 1996. Апаптоз рака толстой кишки в оценке ДНК in situ методом TUNEL. Pathol. Int. 46 (1), 33-37.
Янсен Ф. Х., Адоуби И., Комои Дж., К. и др., 2011. Первое исследование преорального приема артеминола-R при прогрессирующем раке шейки матки: клинические преимущества, переносимость и онкомаркеры. Anticancer Res. 31 (12), 4417-4422.
Джианг Дж. Б., Ли Г. К., Гуо Кс. В., Конг Й. К., Арнольд К., 1983. Противомалярийное действие мефлохина и артемизинина. Lancet ii, 285-288.
Конкималла В. Б., Эфферт Т., 2010. Подавление сверхэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста раковых клеток изохинолиновыми алкалоидами типа апорфины дикентрином. Biochem. Pharmacol. 79 (8), 1092-1099.
Конкималла В. Б., Маккерби Дж. А., Эфферт Т., 2009. Роль нисходящих сигнальных путей рецептора эпидермального фактора роста в воздействии артесуната на раковые клетки. Curr. Canser Drug Targets 9 (1), 72-80.
Кремснер П. Г., Кришна С., 2004. Противораковые комплексы. Lancet 364, 285-294.
Кремснер П. Г., Тейлор Т, Исифоу С. и др., 2012. Упрощенная схема внутривенного введения артесуната при тяжелых формах малярии. J. Infect. Dis. 205 (2), 312-319.
Кришна С., Бастаманте И., Гейнес Р. К., Стеинес Х. М., 2008. Артемизинины: их растущая важность в медицине. Trends Pharmacol. Sci. 29 (10), 520-527.
Ли Л. Н., Жанг Х. Д., Юан С. Й., Тиан З. Й., Уанг Л., Сун З. Кс., 2007. Артесунат ослабляет рост распространения колоректальной карциномы человека и замедляет гиперактивные Wnt/бета-катенин сигнальные пути. Int. J. Cancer 121 (6), 1360-1365.
Лианг П., Накада И., Гонг Дж. У. и др., 2007. Прогностическая важность иммуногистохимического анализа крови и инвазии лимфатических сосудов при колоректальной карциноме: влияние на прогнозы. Ann. Surg. Oncol. 14 (2), 470-477.
Нилон К., Джеинг А, Мюллер-Ромер У. и др., 2002. Внутримышечная биодоступность и клиническая эффективность артесуната у детей Габона с тяжело формой малярии. Antimicrob. Agents Chemother. 46 (12), 3933-3939.
Роллинг Т., Шмидель С., Вихман Д., Виткопф Д., Верчард Г. Д., Крамер Дж. П., 2012. Постлечебный гемолиз при тяжелых формах малярии после внутривенного введения артесуната: описание трех случаев у пациентов с гиперпаразитемией. Malar. J. 1, 169.
Роллинг Т., Агбеньега Т., Иссифоу С. и др., 2014. Отсроченный гемолиз после лечения артесунатом парентеральным путем у африканских детей с тяжелой формой малярии — проспективное двухцентровое исследование. J. Infect. Dis. 209 (12), 1921-1928.
Рутмен Г. Р., Эрих С. А., Мол Дж. А. и др., 2013. Безопасность и эффективность исследований артесуната на собаках с неоперабельными опухолями. Anticancer Res. 33 (5), 1819-1827.
Сингх Н. П., Панвар В. К., 2006. Случай лечения макроаденомы гипофиза артеметером. Integr. Cancer Ther. 5 (4), 391-394.
Сингх Н., Верма К., 2002. Случай лечения плоскоклеточной карциномы гортани артесунатом. Arch. Oncol. 2002, 279-280.
Толбот И. К.,Ричи С., Леитон М. Х., Хьюс А. О., Басси Х. Дж., Морсон Б. К., 1980. Клиническая значимость венозной инвазии при раке прямой кишки. Br. J. Surg. 67 (6), 439-442.
Команда RDC, 2011. Язык и среда статистических вычислений. http://www.R-project.org/ (доступ 11 июля 2014).
Томас А., О’Хара Р., Лиггс У., Штуртц С., 2006. Открывая BUGS. R News 6 (1), 12-17.
UK CR, 2014. Статистика рака кишечника. Http:///www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/bowel/ (доступ 11 июля 2014).
Ямамото Т., Ягараши Н., Като Й., Кобаяши М., Каваками М., 1998. Апоптоз в аденоме и ранняя аденокарцинома толстой кишки. Histol. Histopathol. 13 (3), 743-749.
Юнг Т. М., Баскенс К., Ванг Л. М., Мортенсен Н. Дж., Бодмер У, Ф., 2013. Активация миофибробластов при колоректальном раке с метастазами в лимфатических узлах. Br. J. Cancer 108 (10), 2106-2115.
Жанг Ж. Й., Ю С. К., Миао Л. Й. и др., 2008. комбинация артесуната, винорелбина и цисплатина в лечении прогрессирующего немелкоклеточного рака легких: рандомизированное контролируемое исследование. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao 6 (2), 134-138.
Неосложненная малярия, вызванная штаммом P. falciparum или неизвестными видами, обитающими во всех малярийных регионах. (Дополнительные варианты при малярии, приобретенной в регионах с сохраненной чувствительностью возбудителей к хлорохину, перечислены ниже) — Пероральные препараты
Рекомендуемый препарат
Артеметер/лумефантрин c
6 доз (1 доза = 4 таблетки) за 3 дня (в 0 и 88 часов), затем 1 доза 2 раза в день последующие 2 дня
6 доз в интервалах как и для взрослых; доза=
5–< 15 кг: 1 таблетка
15-< 25 кг: 2 таблетки
25-< 35 кг: 3 таблетки
≥ 35 кг: 4 таблетки
или
Атоваквон/прогуанил d
4 таблетки для взрослых 1 раз в день в течение 3 дней
< 5 кг: Не указано
5-8 кг: 2 таблетки для детей 1 раз в день в течение 3 дней
9-10 кг: 3 таблетки для детей 1 раз в день в течение 3 дней
11-20 кг: 1 таблетка для взрослых 1 раз в день в течение 3 дней
21-30 кг: 2 таблетки для взрослых 1 раз в день в течение 3 дней
31-40 кг: 3 таблетки для взрослых 1 раз в день в течение 3 дней
> 40 кг: 4 таблетки для взрослых 1 раз в день в течение 3 дней
или
Хинин сульфат плюс что-нибудь из:
650 мг 3 раза в день в течение 3 или 7 дней e
10 мг/кг 3 раза в день в течение 3 или 7 днейe
Доза не должна превышать дозу для взрослых
-
Доксициклин f
100 мг 2 раза в день в течение 7 дней
2,2 мг/кг дважды в день в течение 7 дней
-
Тетрациклин f
250 мг 4 раза в день в течение 7 дней
6,25 мг/кг 4 раза в день в течение 7 дней
-
Клиндамицин g
7 мг/кг 3 раза в день в течение 7 дней
7 мг/кг 3 раза в день в течение 7 дней
Альтернативный (если другие варианты не могут быть использованы)
Мефлохин h
750 мг разово, затем 500 мг через 6-12 часов
15 мг/кг разово, затем 10 мг/кг через 6-12 часов
Дополнительные варианты для неосложненной малярии, вызванной P. falciparum или неизвестными видами, обитающими в чувствительных к хлорохинину областях (Центральная Америка западнее Панамского канала, Гаити, Доминиканская Республика, большая часть Ближнего Востока), а также P. malariae и P. knowlesi во всех регионах. Если неопознанный вид может быть P. vivax или P. ovale, для предотвращения рецидивов назначают заключительное лечение примахином или тафенохином (см. ниже) — Пероральные препараты
Лекарственные препараты i
Хлорохин j,k
1000 мг, затем по 500 мг через 6, 24 и 48 часов
16,6 мг/кг (до 1000 мг), затем 8,3 мг/кг (до 500 мг) через 6, 24 и 48 часов
или
Гидроксихлорохин k
800 мг, затем по 400 мг через 6, 24 и 48 часов
13 мг/кг (до 800 мг), затем 6,5 мг/кг (до 400 мг) через 6, 24 и 48 часов
или
Артеметер/лумефантрин c
Дозировка указана выше
Дозировка указана выше
Неосложненная малярия, вызванная бактерией P. vivax (за пределами Папуа-Новой Гвинеи и Индонезии, где распространена резистентность к хлорохину) или P. ovale во всех регионах — пероральные препараты
Рекомендованные препараты i
Хлорохин j,k или
Гидроксихлорохин k
Дозировать как указано выше
Дозировать как указано выше
плюс
Примахин l,m
30 мг 1 раз в день в течение 14 дней
0,5 мг/кг (максимум 30 мг) 1 раз в день в течение 14 дней
или
Тафенохин l,m
300 мг однократно
Для пациентов ≥ 16 лет – дозы для взрослых
Рекомендуется только для использования с хлорохином
Неосложненная малярия, вызываемая P. vivax, приобретенная в регионах, в которых зарегистрирована резистентность к хлорохину P. vivaxm (Папуа — Новая Гвинея, Индонезия) – пероральные препараты
Рекомендуемые препараты
Артеметер/лумефантрин c
Дозировка указана выше
Дозировка указана выше
или
Атоваквон/прогуанил d
4 таблетки для взрослых 1 раз в день в течение 3 дней
< 5 кг: Не указано
5-8 кг: 2 таблетки для детей 1 раз в день в течение 3 дней
9-10 кг: 3 таблетки для детей 1 раз в день в течение 3 дней
11-20 кг: 1 таблетка для взрослых 1 раз в день в течение 3 дней
21-30 кг: 2 таблетки для взрослых 1 раз в день в течение 3 дней
31-40 кг: 3 таблетки для взрослых 1 раз в день в течение 3 дней
> 40 кг: 4 таблетки для взрослых 1 раз в день в течение 3 дней
или
Хинин плюс что-нибудь из:
650 мг 3 раза в день в течение 3 или 7 дней e
10 мг/кг 3 раза в день в течение 3 или 7 дней e
-
Доксициклин f
100 мг 2 раза в день в течение 7 дней
2,2 мг/кг дважды в день в течение 7 дней
-
Тетрациклин f
250 мг 4 раза в день в течение 7 дней
6,25 мг/кг 4 раза в день в течение 7 дней
или
Мефлохин h
750 мг разово, затем 500 мг через 6-12 часов
15 мг/кг разово, затем 10 мг/кг через 6–12 часов
плюс, в любом из вышеуказанных режимов
Примахин l
30 мг 1 раз в день в течение 14 дней
0,5 мг/кг (максимум 30 мг) 1 раз в день в течение 14 дней
или
Тафенохин l
300 мг однократно
Для пациентов ≥ 16 лет – дозы для взрослых
Рекомендуется только для использования с хлорохином
Тяжелая форма малярииn, все виды Plasmodium — парентеральные препараты
Рекомендуемые препараты
Артесунат внутривенно n, коммерчески доступны, но если эго не можно получить в течение 24 часов, свяжитесь с горячей линией ЦКЗ по вопросам малярии o.
(Если артесунат для в/в введения не доступен сразу же, необходимо начать прием перорального артеметера/люмефантина или других препаратов. Когда будет доступен артесунат, следует прекратить пероральную терапию).
Взрослые: 2,4 мг/кг фактической массы тела внутривенно сразу и через 12, 24 и 48 часов
Дети < 20 кг: 3 мг/кг фактической массы тела внутривенно сразу и через 0, 12, 24 и 48 часов
Для детей массой тела ≥ 20 кг: доза, как для взрослого пациента
Повторную оценку плотности паразита проводят через 4 или более часов после введения третьей дозы. Когда плотность паразитемии составляет < 1% и пациенты, могут принимать пероральные препараты, начинают лечение одним из следующих препаратов перорально:
Артеметер/лумефантрин (предпочтительно)
Дозировать как указано выше
Дозировать как указано выше
Атоваквон/прогуанил d
Дозировать как указано выше
Дозировать как указано выше
Хинин плюс доксициклин (возраст > 8 лет и не беременна) f
Дозирование указано выше; такая же доза доксициклина может быть введена внутривенно при необходимости
Дозирование, как указано выше; такая же доза может быть также назначена в/в
Хинин плюс клиндамицин g,p (у детей < 8 лет и беременных женщин)
Пероральная дозировка, как указано выше, но если требуется парентеральная терапия, можно назначить внутривенно нагрузочную дозу 10 мг/кг, а затем по 5 мг/кг внутривенно каждые 8 часов
Пероральная дозировка, как указано выше, но если требуется парентеральная терапия, можно назначить внутривенно нагрузочную дозу 10 мг/кг, а затем по 5 мг/кг внутривенно каждые 8 часов
плюс, если подозреваются или подтверждены P. vivax или P. ovale
Примахинl
30 мг в сутки в течение 14 дней после возвращения из эндемичного региона
0,5 мг/кг 1 раз в день (максимум 30 мг) в течение 14 дней после возвращения из эндемичного региона
Тафенохин l
300 мг однократно
Только для пациентов ≥ 16 лет применяются взрослые дозы
Рекомендуется только для использования с хлорохином
Побочные реакции и противопоказания a см. в таблице Препараты, используемые для профилактики малярии. Если малярия развилась во время лекарственной профилактики, этот препарат не должен использоваться как часть схемы лечения.
b Педиатрические дозы не должны превышать дозы для взрослых.
c Артеметер/лумефантрин доступен в виде комбинированных таблеток с фиксированной дозой 20 мг/120 мг. Как правило, эта схема лечения не рекомендуется беременным женщинам, особенно в 1-м триместре, так как данные о безопасности препаратов недостаточны; она может применяться, если другие варианты недоступны или плохо переносятся пациентками, а польза превышает риски. Пациентам следует принимать препарат вместе с едой или цельным молоком. Если у пациента появилась рвота в течение 30 минут после приема препарата, ту же дозу следует повторить.
d Атовахон/прогуанил доступен в виде комбинированных таблеток с фиксированной дозой: таблетки для взрослых (250 мг атовакона/100 мг прогуанила) и для детей (62,5 мг атовакона/25 мг прогуанила). Чтобы повысить абсорбцию, пациентам следует принимать их с едой или молочным напитком. Эта комбинация препаратов противопоказана пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Как правило, эта схема лечения не рекомендуется беременным женщинам, особенно в 1-м триместре, так как данные о безопасности препаратов недостаточны; она может применяться, если другие варианты недоступны или плохо переносятся пациентками, а польза превышает риски. Дозировка 2 раза в день снижает тошноту и рвоту, также как и приём с едой и молоком. Если у пациента появилась рвота в течение 30 минут после приема препарата, ту же дозу следует повторить.
e В США, капсулы хинина сульфат содержат 324 мг препарата, так что 2 капсулы достаточно для взрослых. Для детей, дозирование может быть более трудным, потому что другие формы препаратов хинина (кроме капсул) не доступны. В Юго-Восточной Азии повысилась относительная резистентность к хинину, поэтому лечение должно быть продолжено до 7 дней. В других регионах лечение продолжают в течение всего 3 дней. Чтобы снизить риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, пациентам следует принимать хинин вместе с едой. Хинин плюс доксициклин или тетрациклин, обычно более предпочтителен, нежели хинин плюс клиндамицин, потому что есть больше данных об эффективности первой схемы.
f Использование тетрациклинов не рекомендуется во время беременности и детям < 8 лет. Тем не менее, доксициклин или тетрациклин могут быть использованы, если другие варианты лечения недоступны или не допускаются, и, если польза от применения медикамента превышает риск для здоровья пациента от его побочных эффектов.
g Клиндамицин рекомендован к использованию во время беременности и детям < 8 лет.
h Мефлохин рекомендуется, только если другие варианты лечения исключены, так как частота тяжелых психоневрологических реакций при приеме мефлохина выше по сравнению с другими препаратами. Мефлохин противопоказан пациентам с активной депрессией и с перенесенной недавно депрессией, с тревожными расстройствами, психозами, шизофренией, другими серьезными психическими расстройствами или судорогами. Мефлохин не рекомендуется для лечения инфекций, приобретенных в Юго-Восточной Азии, так как случаи резистентности к мефлохину регистрировались в некоторых частях этого региона (например, на границе Мьянмы с Таиландом, Китаем и Лаосом; на границе Таиланда и Камбоджи; на юге Вьетнама).
iЛюбая из схем лечения, рекомендуемых для лечения малярии, вызванной P. falciparum, на территориях, устойчивых к хлорохину, также может быть использована для любого организма и в областях, чувствительных к хлорохину; наиболее быстродействующим лекарством от злокачественной 3-хдневной малярии является артеметер-люмефантрин, даже если инфицирующий изолят чувствителен к хлорохину. При заражении P. ovale или P. vivax также дают примахин или тафенохин (после проведения анализов для исключения дефицита G6PD).
j Чтобы понизить риск влияния на желудочно-кишечный тракт, хлорохин следует принимать вместе с едой.
k Хлорохин или гидроксихлорохин рекомендуется для лечения неосложненной инфекции чувствительной к хлорохину; однако лекарства, предназначенные для лечения хлорохин-резистентной инфекции также могут быть использованы, если они более удобны или предпочтительны, а также в случаях отсутствия хлорохина.
l Примахин ежедневно в течение 14 дней или однократная доза тафенохина используются для уничножения гипнозоитов P. vivax и P. ovale, которые могут оставаться неактивными в печени, таким образом предотвращаются рецидивы инфекции. Поскольку примахин и тафенохин могут привести к гемолитической анемии у пациентов с дефицитом Г6ФД, необходимо определить уровень Г6ФД, прежде чем начинать лечение этими препаратами. Для пациентов с пограничным дефицитом G6PD или в качестве альтернативы для выше приведенной схемы, примахин 45 мг перорально 1 раз/неделю можно назначить на 8 недель; клиницисты должны проконсультироваться с экспертом по инфекционным заболеваниям и/или тропической медицине, если эта альтернативная схема рассматривается для пациентов с дефицитом G6PD. Примахин и тафенохин противопоказаны при беременности и кормлении грудью, если ребенок не обследован и не доказано отсутствие у него дефицита Г6ФД.
m Если пациент заразился P. vivax в регионе с отсутствием устойчивых к хлорохину форм P. vivax, лечение следует начинать с хлорохина. Если нет ответа на лечение, следует изменить схему на предназначенную для лечения P. vivax с устойчивостью к хлорохину, и врачи должны уведомить ЦКЗ по горячей линии (CDC Malaria Hotline) по вопросам малярии.
n ЦКЗ рекомендует лечение пациентов с тяжелой формой малярии с помощью как можно более быстрого парентерального (внутривенного) введения артесуната. Внутривенный хинидин больше не доступен в США Малярия считается тяжелой, когда у пациентов развивается ≥ 1 из следующих состояний: нарушение сознания, кома или судорги, тяжелая нормоцитарная анемия (гемоглобин < 7 г/дл [70 г/л]), почечная недостаточность, отек легких, острый респираторный дистресс-синдром, шок, ДВС, спонтанное кровотечение, ацидоз, гемоглобинурия, желтуха или паразитемия > 5%. Тяжелую малярию чаще всего вызывает P. falciparum. Для пациентов, которые не могут принимать лекарства перорально, также рекомендуется артесунат внутривенно.
В США внутривенное применение артесуната в мае 2020 года получило одобрение Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США. Если он не может быть быстро получен из коммерческого источника, его можно получить в течение промежуточного периода в ЦКЗ, позвонив на горячую линию ЦКЗ по вопросам малярии (CDC Malaria Hotline). Предполагается, что в США для доставки артесуната в больницу может потребоваться 12-24 часа.
Если артесунат для внутривенного введения не доступен на момент начала лечения, начните временную пероральную терапию артеметером-люмефантрином, атоваквоном-прогуанилом, сульфатом хинина или мефлохином, если ничего другое не доступно. Пациентам, у которых имеется рвота, может помочь противорвотное средство. Те, кто не могут глотать, могут через назогастральный зонд получить раздавленные таблетки артеметер/люмефантрин или атоваквон/прогуанил.
o Горячая линия ЦКЗ по вопросам малярии (CDC Malaria Hotline) доступна по бесплатному телефону 770-488-7788 или 855-856-4713 с понедельника по пятницу с 9 утра до 5 вечера по восточному поясному времени (в нерабочее время, по выходным и праздникам 770-488-7100).
p Если пациент не может принимать клиндамицин перорально, доза насыщения составляет 10 мг/кг дается внутривенно, которая сопровождается дозой 5 мг/кг каждые 8 часов, затем, как только пациент в состоянии глотать, необходимо перейти на пероральную форму введения. Следует избегать быстрого внутривенного введения. Курс лечения составляет 7 дней.
G6PD = глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; CDC = Центры по контролю и профилактике заболеваний (ЦКЗ) [Centers for Disease Control and Prevention]